NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Artan kanıtlar, striatumda Ras-ERK1/2 aktivasyonu ile L-DOPA kaynaklı diskinezi (LID) arasında yakın bir ilişkiyi desteklemektedir. L-DOPA tarafından ERK1/2 aktivasyonu, D1R/AC/PKA/DARPP-32 yolu ile NMDA/Ras yolu arasındaki çaprazlama yoluyla gerçekleşir. Genetik ve farmakolojik kanıtlar, Ras-ERK1/2 inhibisyonunun LID başlangıcını önlediğini ve hatta önceden kurulmuş diskinetik semptomları geri dönebileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, şu anda striatumdaki Ras-ERK1/2 aktivitesinin alevlenmesinin deneysel hayvan modellerinde diskineziyi daha da kötüleştirip kötüleştiremeyeceği belirsizdir. Burada Ras-ERK1/2 sinyallemenin hiperaktive edildiği iki genetik modelden, Ras inhibitörü nörofibrominin azaltıldığı Nf1+/- farelerden ve Ras'ın belirli bir nöronal aktivatörünün geliştirildiği Ras-GRF1 aşırı ekspresyonu (Ras-GRF1 OE) transgenik farelerden yararlandık. Nf1+/- ve Ras-GRF1 OE fareleri tek taraflı olarak 6-OHDA ile lezyona uğradı ve artan bir L-DOPA dozlama rejimi ile tedavi edildi. Buna ek olarak, Nf1+/- hemi-parkinsonian hayvanlarının bir alt kümesi de Ras inhibitör lovastatin ile birlikte tedavi edildi. Sonuçlarımız, Nf1+/- ve Ras-GRF1 OE farelerinin vahşi tip meslektaşlarına benzer diskinetik semptomlar gösterdiğini ortaya koydu. Bu gözlem, LID ile ilişkili striatal moleküler değişikliklerde mutant ve vahşi tip fareler arasındaki farkların olmamasıyla doğrulandı (yani, FosB ve PERK1/2 ifadesi). İlginçtir ki, lovastatin ile Ras aktivitesinin zayıflaması, Nf1+/- farelerde diskinetik semptomları zayıflatmaz. Bu veriler birlikte, diskinetik hayvanlarda ERK1/2 işaret aktivasyonunun maksimal olduğunu ve yukarı yöndeki Ras yolunda daha fazla genetik geliştirme gerektirmediğini göstermektedir. Bununla birlikte, verilerimiz aynı zamanda böyle bir genetik geliştirmenin, lovastatin gibi anti-diskinetik ilaçların etkinliğini azaltabileceğini göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Increasing evidence supports a close relationship between Ras-ERK1/2 activation in the striatum and L-DOPA-induced dyskinesia (LID). ERK1/2 activation by L-DOPA takes place through the crosstalk between D1R/AC/PKA/DARPP-32 pathway and NMDA/Ras pathway. Compelling genetic and pharmacological evidence indicates that Ras-ERK1/2 inhibition prevents LID onset and may even revert already established dyskinetic symptoms. However, it is currently unclear whether exacerbation of Ras-ERK1/2 activity in the striatum may further aggravate dyskinesia in experimental animal models. Here we took advantage of two genetic models in which Ras-ERK1/2 signaling is hyperactivated, the Nf1+/- mice, in which the Ras inhibitor neurofibromin is reduced, and the Ras-GRF1 overexpressing (Ras-GRF1 OE) transgenic mice in which a specific neuronal activator of Ras is enhanced. Nf1+/- and Ras-GRF1 OE mice were unilaterally lesioned with 6-OHDA and treated with an escalating L-DOPA dosing regimen. In addition, a subset of Nf1+/- hemi-parkinsonian animals was also co-treated with the Ras inhibitor lovastatin. Our results revealed that Nf1+/- and Ras-GRF1 OE mice displayed similar dyskinetic symptoms to their wild-type counterparts. This observation was confirmed by the lack of differences between mutant and wild-type mice in striatal molecular changes associated to LID (i.e., FosB, and pERK1/2 expression). Interestingly, attenuation of Ras activity with lovastatin does not weaken dyskinetic symptoms in Nf1+/- mice. Altogether, these data suggest that ERK1/2-signaling activation in dyskinetic animals is maximal and does not require further genetic enhancement in the upstream Ras pathway. However, our data also demonstrate that such a genetic enhancement may reduce the efficacy of anti-dyskinetic drugs like lovastatin.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.