Repurposing of Bromocriptine for Cancer Therapy.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Bromokriptin, Parkinson hastalığı, akromegali, hiperprolaktinemi ve galaktorrea ve daha yakın zamanda diabetes mellitus tedavisinde kullanılan bir ergot alkaloid ve dopamin D2 reseptör agonistidir. İlaç ayrıca hipofiz hormonu bağımlı tümörlere (prolaktinomalar ve büyüme hormonu üreten adenomlara) karşı da aktiftir. Bromokriptin hormondan bağımsız ve çok ilaca dirençli (MDR) tümörleri de inhibe edip etmediğini araştırdık. Bromokriptin, ilaca duyarlı CCRF-CEM, çok ilaca dayanıklı CEM / ADR5000 lökemik hücrelerin yanı sıra vahşi tip veya çok ilaca dirençli ABCB5 ile enfekte HEK293 hücre hatlarına karşı sitotoksik olduğunu, ancak hassas veya BCRP ile enfekte olmuş çok ilaca dirençli MDA-MB-231 meme kanseri hücrelerine karşı duyarlı olmadığını bulduk. Bromokriptin, moleküler kenetlenme ile gösterildiği gibi NF-kappaB yol proteinlerine güçlü bir şekilde bağlanır ve DNA'ya bağlı NF-kappaB ile serbest NF-kappaB'den daha güçlü etkileşime girer, bu da bromokriptin'in DNA'ya bağlanmayı inhibe edebileceğini gösterir. Ayrıca, bromokriptin, SEAP güdümlü NF-kappaB muhabir hücre tahlili ile NF-kappaB aktivitesini azalttı. MDR-konferanslı ABC-taşıyıcılarının (ABCB1, ABCB5, ABCC1 ve ABCG2) ve diğer direnç aracılık faktörlerinin (EGFR, mutasyona uğramış TP53 ve IkappaB) ifadesi, 60 NCI hücre çizgisinden oluşan bir panelde bromokriptine hücresel yanıtla ilişkili değildi. Genellikle MDR'ye dahil olan bromokriptin ve antikanser ilaçlarına hücresel yanıt arasında bir korelasyon yoktu (örneğin, antrasiklinler, Vinca alkaloidleri, taksanlar, epipofilotoksinler ve diğerleri). Bu hücre çizgilerindeki mikroarray bazlı mRNA ekspresyonunun COMPARE analizi, ribozomal proteinler, transkripsiyon, transkripsiyon, DNA onarımı, DNA hasarı, protein katlanması, mitokondriyal solunum zinciri ve kemokinler gibi çeşitli fonksiyonel gruplardan gelen genlerin, bromokriptin hücresel yanıtı ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Sonuçlarımız, bromokriptin hormondan bağımsız bir şekilde farklı direnç mekanizmalarına sahip ilaca dirençli tümör hücrelerini inhibe ettiğini göstermektedir. Refrakter ve başka türlü ilaca dirençli tümörler başarılı kanser kemoterapisi için büyük bir zorluk teşkil ettiğinden, bromokriptin kanser tedavisinde yeniden kullanılmak üzere düşünülebilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Bromocriptine is an ergot alkaloid and dopamine D2 receptor agonist used to treat Parkinson's disease, acromegaly, hyperprolactinemia, and galactorrhea, and more recently diabetes mellitus. The drug is also active against pituitary hormone-dependent tumors (prolactinomas and growth-hormone producing adenomas). We investigated, whether bromocriptine also inhibits hormone-independent and multidrug-resistant (MDR) tumors. We found that bromocriptine was cytotoxic towards drug-sensitive CCRF-CEM, multidrug-resistant CEM/ADR5000 leukemic cells as well as wild-type or multidrug-resistant ABCB5-transfected HEK293 cell lines, but not sensitive or BCRP-transfected multidrug-resistant MDA-MB-231 breast cancer cells. Bromocriptine strongly bound to NF-κB pathway proteins as shown by molecular docking and interacted more strongly with DNA-bound NF-κB than free NF-κB, indicating that bromocriptine may inhibit NF-κB binding to DNA. Furthermore, bromocriptine decreased NF-κB activity by a SEAP-driven NF-κB reporter cell assay. The expression of MDR-conferring ABC-transporters (ABCB1, ABCB5, ABCC1, and ABCG2) and other resistance-mediating factors (EGFR, mutated TP53, and IκB) did not correlate with cellular response to bromocriptine in a panel of 60 NCI cell lines. There was no correlation between cellular response to bromocriptine and anticancer drugs usually involved in MDR (e.g., anthracyclines, Vinca alkaloids, taxanes, epipodophyllotoxins, and others). COMPARE analysis of microarray-based mRNA expression in these cell lines revealed that genes from various functional groups such as ribosomal proteins, transcription, translation, DNA repair, DNA damage, protein folding, mitochondrial respiratory chain, and chemokines correlated with cellular response to bromocriptine. Our results indicate that bromocriptine inhibited drug-resistant tumor cells with different resistance mechanisms in a hormone-independent manner. As refractory and otherwise drug-resistant tumors represent a major challenge to successful cancer chemotherapy, bromocriptine may be considered for repurposing in cancer therapy.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.