The role of de novo mutations in adult-onset neurodegenerative disorders.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Yetişkin başlangıçlı nörodejeneratif bozuklukların (AOND) en yaygın genetik temelleri vakaların çoğunda karmaşıktır. Bununla birlikte, bazı ailelerde, hastalık otozomal baskın bir özellik olarak Mendel tarzında kalıtsal olabilir. Bunun yanında, aynı hastalık genlerinde mutasyon taşıyan hastalar, olumsuz bir aile öyküsüne rağmen rapor edilmiştir. Çoğu durumda hastalığın geç başlaması nedeniyle göstermek zor olsa da, de novo mutasyonlarının ortaya çıkması, ciddi nörogelişimsel bozukluklar için gösterildiği gibi, bu sporadik sunumu açıklayabilir. Hasta-ebeveyn üçlüsünün exome veya genom dizilimi, AOND'daki de novo mutasyonlarının rolü ve yeni hastalık genlerinin keşfi hakkında hipotezsiz bir çalışmaya izin verir. Sporadik AOND vakalarının bir oranını açıklayabilecek bir başka hipotez, oositin (post-zigotik mutasyon) döllenmesinden sonra veya hatta beyinle sınırlı olan geç somatik mutasyon olarak de novo mutasyonunun ortaya çıkmasıdır. Yeni dizileme teknolojilerinin kullanımıyla test edilebilen bu tür somatik mutasyon hipotezi, bu bozuklukların çoğunda tanımlanan patolojik proteinlerin tohumlama ve yayma mekanizmalarıyla tamamen uyumludur. Burada Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, frontotemporal lobar dejenerasyon spektrumu ve Prion bozuklukları gibi en yaygın AOND'lerde tanımlanan bilinen ve yeni aday genlerdeki de novo mutasyonlarına ilişkin mevcut bilgi ve gelecekteki perspektifleri gözden geçiriyoruz. Ayrıca, son genomik kontrol ve hastalıklı beyin çalışmalarından ve ele alınması gereken zorluklardan öğrenilen ilk dersleri gözden geçiriyoruz.

Özgün kaynak özetini okuyun

The genetic underpinnings of the most common adult-onset neurodegenerative disorders (AOND) are complex in majority of the cases. In some families, however, the disease can be inherited in a Mendelian fashion as an autosomal-dominant trait. Next to that, patients carrying mutations in the same disease genes have been reported despite a negative family history. Although challenging to demonstrate due to the late onset of the disease in most cases, the occurrence of de novo mutations can explain this sporadic presentation, as demonstrated for severe neurodevelopmental disorders. Exome or genome sequencing of patient-parent trios allows a hypothesis-free study of the role of de novo mutations in AOND and the discovery of novel disease genes. Another hypothesis that may explain a proportion of sporadic AOND cases is the occurrence of a de novo mutation after the fertilization of the oocyte (post-zygotic mutation) or even as a late-somatic mutation, restricted to the brain. Such somatic mutation hypothesis, that can be tested with the use of novel sequencing technologies, is fully compatible with the seeding and spreading mechanisms of the pathological proteins identified in most of these disorders. We review here the current knowledge and future perspectives on de novo mutations in known and novel candidate genes identified in the most common AONDs such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, the frontotemporal lobar degeneration spectrum and Prion disorders. Also, we review the first lessons learned from recent genomic studies of control and diseased brains and the challenges which remain to be addressed.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.