Survival of midbrain dopamine neurons depends on the Bcl2 factor Mcl1.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Mitokondriye bağımlı apoptoz, orta beyin dopaminerjik sisteminin embriyonik gelişiminde ve Parkinson hastalığında önemli bir rol oynar. Mitokondri bağımlı apoptozun merkezi, apoptoz düzenleyici proteinlerin Bcl2 ailesidir. Bununla birlikte, hangi Bcl2 proteinlerinin dopaminerjik nöronların hayatta kalması için önemli olduğu belirsizdi. Burada, Mcl1'i orta beyin dopaminerjik nöronlarında kritik bir Bcl2 pro-hayatta kalma faktörü olarak tanımlıyoruz. Dopaminerjik MN9D hücre hattındaki apoptotik makinelerin çeşitli bileşenlerini veya kontrol nöroblastoma N2A hücre hattını inhibe etmek için kimyasal bir biyoloji yaklaşımı kullanarak, yüksek afiniteli küçük molekül inhibitörü UMI-77 ile Mcl1'in fonksiyonel inhibisyonunun, seçici olarak dopaminerjik hücrelerde hızlı ve doza bağlı bir canlılık kaybına neden olduğunu görüyoruz. Apoptotik sinyalleme yolunun derinlemesine analizi, Mcl1'in kimyasal inhibisyonunun Bax'ın aktivasyonu, parçalanmış kaspaz-3'ün aktivasyonu ve son olarak hücre ölümü ile sonuçlandığını ortaya koymaktadır. Fare dopaminerjik orta beyin nöronlarının Mcl1'e bağımlılığı, Pitx3GFP / + ve vahşi tip farelerden gelen ex vivo dilim kültürleri kullanılarak doğrulandı. Fare dopaminerjik orta beyin nöronlarında orta beyin dopaminerjik işaretleyici Pitx3 veya tirozin hidroksilaz için pozitif olan UMI-77 tedavisi, bölünmeli kaspaz 3'te dramatik bir artışa neden oldu ve bu da Mcl1 aktivitesinin bazal nöronal hayatta kalma için gerekli olduğunu gösteriyor. Genel olarak, sonuçlarımız, Mcl1'in dopaminerjik nöronlar için kritik öneme sahip olduğunu ve hücresel hayatta kalmayı kontrol eden zincirde zayıf bir bağlantı olduğunu göstermektedir. Mcl1'in hayatta kalma yanlısı fonksiyonunun arttırılması, orta beyin dopaminerjik nöronların direncini Parkinson hastalığındaki apoptotik strese yükseltmek için terapötik bir yaklaşım olarak takip edilmelidir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Mitochondria-dependent apoptosis plays an important role in the embryonic development of the midbrain dopaminergic system as well as in Parkinson's disease. Central to mitochondria-dependent apoptosis is the Bcl2 family of apoptosis-regulating proteins. However, it was unclear which Bcl2 proteins are important for the survival of dopaminergic neurons. Here, we identify Mcl1 as a critical Bcl2 pro-survival factor in midbrain dopaminergic neurons. Using a chemical biology approach to inhibit various components of the apoptotic machinery in the dopaminergic MN9D cell line or the control neuroblastoma N2A cell line, we find that functional inhibition of Mcl1 with the high affinity small molecule inhibitor UMI-77 results in a rapid and dose-dependent loss of viability, selectively in dopaminergic cells. In-depth analysis of the apoptotic signaling pathway reveals that chemical inhibition of Mcl1 results in the activation of Bax, activation of cleaved caspase-3 and finally cell death. The dependence of mouse dopaminergic midbrain neurons on Mcl1 was confirmed using ex vivo slice cultures from Pitx3GFP/+ and wildtype mice. In mouse dopaminergic midbrain neurons positive for the midbrain dopaminergic marker Pitx3, or tyrosine hydroxylase, UMI-77 treatment caused a dramatic increase in cleaved caspase 3, indicating that Mcl1 activity is required for basal neuronal survival. Overall, our results suggest that Mcl1 is of critical importance to dopaminergic neurons and is a weak link in the chain controlling cellular survival. Boosting the pro-survival function of Mcl1 should be pursued as a therapeutic approach to augment the resilience of midbrain dopaminergic neurons to apoptotic stress in Parkinson's disease.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.