ISR-ATF4 yolunun rolü ve mitokondrial kalite kontrolünde Nrf2 ile çapraz konuşması.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Recent investigations have clarified the importance of mitochondria in various age-related degenerative diseases, including late-onset Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Although mitochondrial disturbances can be involved in every step of disease progression, several observations have demonstrated that a subtle mitochondrial functional disturbance is observed preceding the actual appearance of pathophysiological alterations and can be the target of early therapeutic intervention. The signals from damaged mitochondria are transferred to the nucleus, leading to the altered expression of nuclear-encoded genes, which includes mitochondrial proteins (i.e., mitochondrial retrograde signaling). Mitochondrial retrograde signaling improves mitochondrial perturbation (i.e., mitohormesis) and is considered a homeostatic stress response against intrinsic (ex. aging or pathological mutations) and extrinsic (ex. chemicals and pathogens) stimuli. There are several branches of the mitochondrial retrograde signaling, including mitochondrial unfolded protein response (UPRMT), but recent observations increasingly show the importance of the ISR-ATF4 pathway in mitochondrial retrograde signaling. Furthermore, Nrf2, a master regulator of the oxidative stress response, interacts with ATF4 and cooperatively upregulates a battery of antioxidant and antiapoptotic genes while repressing the ATF4-mediated proapoptotic gene, CHOP. In this review article, we summarized the upstream and downstream mechanisms of ATF4 activation during mitochondrial stresses and disturbances and discuss therapeutic intervention against degenerative diseases by using Nrf2 activators.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Son araştırmalar, mitokondrinin geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı da dahil olmak üzere çeşitli yaşla ilgili dejeneratif hastalıklardaki önemini açıklığa kavuşturmuştur. Mitokondriyal rahatsızlıklar hastalığın ilerlemesinin her adımında yer alabilse de, birkaç gözlem, patofizyolojik değişikliklerin gerçek görünümünden önce ince bir mitokondriyal fonksiyonel bozukluğun gözlemlendiğini ve erken terapötik müdahalenin hedefi olabileceğini göstermiştir. Hasarlı mitokondriden gelen sinyaller, mitokondriyal proteinleri (yani mitokondriyal retrograd sinyalleme) içeren nükleer kodlanmış genlerin değiştirilmiş ifadesine yol açan çekirdeğe aktarılır. Mitokondriyal retrograd sinyalizasyon mitokondriyal pertürbasyonu (yani mitohormesis) iyileştirir ve içsel (örneğin yaşlanma veya patolojik mutasyonlar) ve ekstrinsik (örneğin kimyasallar ve patojenler) uyaranlara karşı homeostatik stres tepkisi olarak kabul edilir. Mitokondriyal retrograd sinyallemenin mitokondriyal açığa çıkmış protein yanıtı (UPRMT) dahil olmak üzere birkaç dalı vardır, ancak son gözlemler giderek artan bir şekilde mitokondriyal retrograd sinyallemede ISR-ATF4 yolunun önemini göstermektedir. Dahası, oksidatif stres yanıtının ana düzenleyicisi olan Nrf2, ATF4 ile etkileşime girer ve ATF4 aracılı proapoptotik geni CHOP'u bastırırken, antioksidan ve antiapoptotik genlerin bir bataryasını işbirliğiyle yükseltir. Bu inceleme makalesinde, mitokondriyal stresler ve rahatsızlıklar sırasında ATF4 aktivasyonunun yukarı ve aşağı akış mekanizmalarını özetledik ve Nrf2 aktivatörlerini kullanarak dejeneratif hastalıklara karşı terapötik müdahaleyi tartıştık.

İlgili konular