EZH2 Influences mdDA Neuronal Differentiation, Maintenance and Survival.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Son on yılda, birkaç bileşenin mezodiensefal dopaminerjik (mdDA) nöronların alt kümelerinde diferansiyel olarak ifade edildiği tespit edilmiştir. Moleküler profildeki bu farklılıkların, Parkinson hastalığındaki SNC nöronlarının seçici dejenerasyonuna dahil olduğu ima edilmiştir. Bireysel alt kümelerin ortaya çıkışı ve bakımı, geliştirme sırasında zaten mevcut olan farklı transkripsiyon programlarına bağlıdır. Transkripsiyon faktörlerinin etkisine ek olarak, son çalışmalar histonların modifikasyonlarının nöronların gelişim programını da etkileyebileceği hipotezine yol açmıştır. Bu çalışmada histon metiltransferaz EZH2 ve mdDA nöronlarının gelişimi ve bakımındaki rolüne odaklanıyoruz. İki farklı koşullu nakavt (cKO) faresi ürettik; bir En1Cre tahrikli cKO, mdDA progenitorlerinde Ezh2'nin silinmesi için ve bir Pitx3Cre tahrikli cKO, Ezh2'nin mdDA nöronları olgunlaşması ve nöronal hayatta kalması üzerindeki mitotik silmenin etkisini incelemek için. Gelişme sırasında Ezh2, uygun miktarda TH+ nöronun üretimi için önemli bulunmuştur. Nöronların kaybı öncelikle bir astrolateral popülasyonu etkiledi, bu da alt küme işaretleri, Ahd2 ve Cck'in analizine de yansıdı. Erken genetik ablasyonun aksine, Ezh2'nin mitotik sonrası silinmesi E14.5'te büyük gelişimsel kusurlara yol açmadı. Bununla birlikte, 6 aylık hayvanlarda Cck, mdDA nöronlarının rostral alanında ektopik olarak bulundu ve Ahd2 ekspresyonu daha fazla mediokaudal konumlandırılmış hücrelerde azaltıldı. Ek olarak, Pitx3Cre'nin Ezh2'nin silinmesi, VTA'da TH+ hücrelerinin aşamalı olarak kaybolmasına yol açtı ve bu hayvanlarda azalan tırmanma davranışı görülüyor. Birlikte, verilerimiz Ezh2'nin gelişim sırasında mdDA nöronlarının üretimi için önemli olduğunu ve yetişkin aşamalarında Ezh2'nin uygun nöronal altküme kimliğinin ve hayatta kalmanın korunması için önemli olduğunu göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Over the last decade several components have been identified to be differentially expressed in subsets of mesodiencephalic dopaminergic (mdDA) neurons. These differences in molecular profile have been implied to be involved in the selective degeneration of the SNc neurons in Parkinson's disease. The emergence and maintenance of individual subsets is dependent on different transcriptional programs already present during development. In addition to the influence of transcription factors, recent studies have led to the hypothesis that modifications of histones might also influence the developmental program of neurons. In this study we focus on the histone methyltransferase EZH2 and its role in the development and maintenance of mdDA neurons. We generated two different conditional knock out (cKO) mice; an En1Cre driven cKO, for deletion of Ezh2 in mdDA progenitors and a Pitx3Cre driven cKO, to study the effect of post-mitotic deletion of Ezh2 on mdDA neurons maturation and neuronal survival. During development Ezh2 was found to be important for the generation of the proper amount of TH+ neurons. The loss of neurons primarily affected a rostrolateral population, which is also reflected in the analysis of the subset marks, Ahd2 and Cck. In contrast to early genetic ablation, post-mitotic deletion of Ezh2 did not lead to major developmental defects at E14.5. However, in 6 months old animals Cck was found ectopically in the rostral domain of mdDA neurons and Ahd2 expression was reduced in more mediocaudal positioned cells. In addition, Pitx3Cre driven deletion of Ezh2 led to a progressive loss of TH+ cells in the VTA and these animals display reduced climbing behavior. Together, our data demonstrates that Ezh2 is important for the generation of mdDA neurons during development and that during adult stages Ezh2 is important for the preservation of proper neuronal subset identity and survival.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.