Patojenik alfa-sinüklein agregatları tercihen mitokondriye bağlanır ve hücresel solunumu etkiler.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Misfolded alpha-synuclein (αSyn) is a major constituent of Lewy bodies and Lewy neurites, which are pathological hallmarks of Parkinson's disease (PD). The contribution of αSyn to PD is well established, but the detailed mechanism remains obscure. Using a model in which αSyn aggregation in primary neurons was seeded by exogenously added, preformed αSyn amyloid fibrils (PFF), we found that a majority of pathogenic αSyn (indicated by serine 129 phosphorylated αSyn, ps-αSyn) was membrane-bound and associated with mitochondria. In contrast, only a minuscule amount of physiological αSyn was mitochondrial bound. In vitro, αSyn PFF displayed a stronger binding to purified mitochondria than did αSyn monomer, revealing a preferential mitochondria binding by aggregated αSyn. This selective mitochondrial ps-αSyn accumulation was confirmed in other neuronal and animal αSyn aggregation models that do not require exogenously added PFF and, more importantly, in postmortem brain tissues of patients suffering from PD and other neurodegenerative diseases with αSyn aggregation (α-synucleinopathies). We also showed that the mitochondrial ps-αSyn accumulation was accompanied by defects in cellular respiration in primary neurons, suggesting a link to mitochondrial dysfunction. Together, our results show that, contrary to physiological αSyn, pathogenic αSyn aggregates preferentially bind to mitochondria, indicating mitochondrial dysfunction as the common downstream mechanism for α-synucleinopathies. Our findings suggest a plausible model explaining the formation and the peculiar morphology of Lewy body and reveal that disrupting the interaction between ps-αSyn and the mitochondria is a therapeutic target for α-synucleinopathies.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Yanlış katlanmış alfa-sinüklein ( ⁇ Syn), Parkinson hastalığının (PD) patolojik ayırt edici özellikleri olan Lewy cisimleri ve Lewy neuritlerinin önemli bir bileşenidir. ⁇ Syn'in PD'ye katkısı iyi kurulmuş, ancak ayrıntılı mekanizma belirsizliğini koruyor. Birincil nöronlardaki ⁇ Syn agregasyonunun eksojen olarak eksojen olarak eklendiği, önceden oluşturulmuş ⁇ Syn amiloid fibrilleri (PFF) tarafından eklendiği bir model kullanarak, patojenik ⁇ Syn'in (serine 129 fosforiled ⁇ Syn, ps- ⁇ Syn) çoğunluğunun zara bağlı olduğunu ve mitokondri ile ilişkili olduğunu bulduk. Buna karşılık, sadece küçük miktarda fizyolojik ⁇ Syn mitokondriyal bağlıydı. In vitro, ⁇ Syn PFF, saflaştırılmış mitokondriye ⁇ Syn monomerinden daha güçlü bir bağlanma gösterdi ve agrega edilmiş ⁇ Syn tarafından tercihli bir mitokondri bağlayıcısını ortaya çıkardı. Bu seçici mitokondriyal ps- ⁇ Syn birikimi, eksojen olarak eksojen olarak ekstre edilmeyen diğer nöronal ve hayvansal ⁇ Syn agregasyon modellerinde ve daha da önemlisi, PD ve diğer nörodejeneratif hastalıklardan muzdarip hastaların postmortem beyin dokularında ⁇ Syn agregasyonu ( ⁇ -synükleinopatileri) ile doğrulandı. Ayrıca, mitokondriyal ps- ⁇ Syn birikimine, birincil nöronlardaki hücresel solunumdaki kusurlar eşlik ettiğini ve mitokondriyal disfonksiyona bir bağlantı olduğunu gösterdik. Birlikte, sonuçlarımız fizyolojik ⁇ Syn'in aksine, patojenik ⁇ Syn agregalarının tercihen mitokondriye bağlandığını, mitokondriyal disfonksiyonun ⁇ -sinükleinopatiler için ortak aşağı akış mekanizması olduğunu göstermektedir. Bulgularımız, Lewy vücudunun oluşumunu ve kendine özgü morfolojisini açıklayan makul bir model önermektedir ve ps- ⁇ Syn ve mitokondri arasındaki etkileşimi bozmanın ⁇ -sinükleinopatiler için terapötik bir hedef olduğunu ortaya koymaktadır.

İlgili konular