Alfa-sinüklein mitokondriyal oksidatif hasarı ve nörotoksisiteyi tetiklemek için mitokondriyal proteaz Klpp'yi bastırır.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Both α-Synuclein (αSyn) accumulation and mitochondrial dysfunction have been implicated in the pathology of Parkinson's disease (PD). Although studies suggest that αSyn and its missense mutant, A53T, preferentially accumulate in the mitochondria, the mechanisms by which αSyn and mitochondrial proteins regulate each other to trigger mitochondrial and neuronal toxicity are poorly understood. ATP-dependent Clp protease (ClpP), a mitochondrial matrix protease, plays an important role in regulating mitochondrial protein turnover and bioenergetics activity. Here, we show that the protein level of ClpP is selectively decreased in αSyn-expressing cell culture and neurons derived from iPS cells of PD patient carrying αSyn A53T mutant, and in dopaminergic (DA) neurons of αSyn A53T mice and PD patient postmortem brains. Deficiency in ClpP induces an overload of mitochondrial misfolded/unfolded proteins, suppresses mitochondrial respiratory activity, increases mitochondrial oxidative damage and causes cell death. Overexpression of ClpP reduces αSyn-induced mitochondrial oxidative stress through enhancing the level of Superoxide Dismutase-2 (SOD2), and suppresses the accumulation of αSyn S129 phosphorylation and promotes neuronal morphology in neurons derived from PD patient iPS cells carrying αSyn A53T mutant. Moreover, we find that αSyn WT and A53T mutant interact with ClpP and suppress its peptidase activity. The binding of αSyn to ClpP further promotes a distribution of ClpP from soluble to insoluble cellular fraction in vitro and in vivo, leading to reduced solubility of ClpP. Compensating for the loss of ClpP in the substantia nigra of αSyn A53T mice by viral expression of ClpP suppresses mitochondrial oxidative damage, and reduces αSyn pathology and behavioral deficits of mice. Our findings provide novel insights into the mechanism underlying αSyn-induced neuronal pathology, and they suggest that ClpP might be a useful therapeutic target for PD and other synucleinopathies.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Hem ⁇ -Synüklein ( ⁇ Syn) birikimi hem de mitokondriyal disfonksiyon Parkinson hastalığının (PD) patolojisinde rol oynamıştır. Çalışmalar, ⁇ Syn ve onun mitokondride tercihen birikir Mutant A53T olduğunu düşündürse de, ⁇ Syn ve mitokondriyal proteinlerin mitokondriyal ve nöronal toksisiteyi tetiklemek için birbirlerini düzenlediği mekanizmalar iyi anlaşılamamıştır. Mitokondriyal matriks proteazı olan ATP bağımlı Clp proteaz (Clpp), mitokondriyal protein cirosu ve biyoenerji aktivitesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Burada, ⁇ Syn ifade eden hücre kültüründe ve ⁇ Syn A53T mutantı taşıyan PD hastasının iPS hücrelerinden elde edilen nöronlarda ve ⁇ Syn A53T farelerinin ve PD hastasının ölüm sonrası beyinlerinin dopaminerjik (DA) nöronlarında Klpp protein seviyesinin seçici olarak azaldığını gösteriyoruz. Clpp'deki eksiklik, mitokondriyal yanlış katlanmış / katlanmamış proteinlerin aşırı yüklenmesine neden olur, mitokondriyal solunum aktivitesini baskılar, mitokondriyal oksidatif hasarı arttırır ve hücre ölümüne neden olur. Clpp'nin aşırı ekspresyonu, Süperoksit Dismutaz-2 (SOD2) seviyesini artırarak ⁇ Syn kaynaklı mitokondriyal oksidatif stresi azaltır ve ⁇ Syn S129 fosforilasyon birikimini bastırır ve ⁇ Syn A53T mutantı taşıyan PD hasta iPS hücrelerinden türetilen nöronlarda nöronal morfolojiyi teşvik eder. Dahası, ⁇ Syn WT ve A53T mutantının Clpp ile etkileşime girdiğini ve peptidaz aktivitesini bastırdığını görüyoruz. ⁇ Syn'in Clpp'ye bağlanması, Clpp'nin in vitro ve in vivo'da çözünmeyen hücresel kesirden çözünürlüğe dağılımını daha da teşvik eder ve bu da Clpp'nin çözünürlüğünün azalmasına yol açar. ⁇ Syn A53T farelerinin substantia nigrasındaki Clpp kaybının telafisi, Clpp'nin viral ifadesiyle mitokondriyal oksidatif hasarı bastırır ve ⁇ Syn patolojisini ve farelerin davranışsal açıklarını azaltır. Bulgularımız, ⁇ Syn kaynaklı nöronal patolojinin altında yatan mekanizma hakkında yeni bilgiler sağlar ve Clpp'nin PD ve diğer sinükleinopatiler için yararlı bir terapötik hedef olabileceğini öne sürer.

İlgili konular