NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) genindeki mutasyonlar patojenik olarak Parkinson hastalığına bağlanmıştır ve LRRK2'nin farmakolojik inhibisyonu nigro-striatal dopaminerjik nörodejenerasyonla mücadele etmek için takip edilmektedir. Bununla birlikte, LRRK2 kinaz inhibitörleri, sadece dopaminerjik nöronlardaki patolojik mekanizmaları değil, aynı zamanda nondopaminerjik nöronlardaki fizyolojik işlevleri de etkileyen manifold eylemlere sahip olabilir. Bu nedenle, LRRK2 kinaz inhibitörlerinin fare striatum ve serebral korteksten dopamin ve glutamat salınımını diferansiyel olarak modüle edip etmediğini araştırdık. Spontane ve KCl tarafından uyarılmış [3H]-dopamin ve glutamat salınımı, vahşi tip ve LRRK2 nakavt, kinaz-ölü veya G2019S nakavt farelerinden elde edilen süperfüzyonlu sinaptozomlardan ölçüldü. Yapısal olarak ilgisiz iki inhibitör, LRRK2-IN-1 ve GSK2578215A test edildi. LRRK2, fosfoSerine1292 ve fosfoSerine935 LRRK2 seviyeleri tüm genotiplerde ölçülmüş ve hedef nişan fosfoSerine935 LRRK2 izlenerek değerlendirilmiştir. LRRK2-IN-1 inhibe striatal glutamat ancak dopamin salınımı değil; GSK2578215A inhibe striatal dopamin ve kortikal glutamat ama geliştirilmiş striatal glutamat salınımı. LRRK2-IN-1, striatal ve kortikal fosfoSerine935 seviyelerini azaltırken, GSK2578215A sadece eskisini inhibe etti. Ne LRRK2 inhibitörü, LRRK2 nakavt ve kinaz-ölü farelerde nörotransmitter salınımını etkilemedi; Bununla birlikte, G2019S nakavt farelerinde striatal glutamat etkilemeden dopamini kolaylaştırdılar. GSK2578215A, G2019S knock-in farelerde kortikal glutamat salınımını inhibe etti. LRRK2-IN-1 ve GSK2578215A modüle ekzositozun LRRK2 kinaz aktivitesini bloke ederek, etkilerinin incelenen sinir terminaline bağlı olarak değiştiği sonucuna varıyoruz. G2019S mutasyonu, özellikle LRRK2 mutasyon taşıyıcılarının PD tedavisi için olumlu potansiyellerini vurgulayan glutamat salınımı üzerindeki etkilerini köreltirken, LRRK2 inhibitörlerinin dopamin teşvik edici bir etkisini çözer.
Özgün kaynak özetini okuyun
Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene have been pathogenically linked to Parkinson's disease, and pharmacological inhibition of LRRK2 is being pursued to tackle nigro-striatal dopaminergic neurodegeneration. However, LRRK2 kinase inhibitors may have manifold actions, affecting not only pathological mechanisms in dopaminergic neurons but also physiological functions in nondopaminergic neurons. Therefore, we investigated whether LRRK2 kinase inhibitors differentially modulate dopamine and glutamate release from the mouse striatum and cerebral cortex. Spontaneous and KCl-evoked [3H]-dopamine and glutamate release from superfused synaptosomes obtained from wild-type and LRRK2 knock-out, kinase-dead or G2019S knock-in mice was measured. Two structurally unrelated inhibitors, LRRK2-IN-1 and GSK2578215A, were tested. LRRK2, phosphoSerine1292 and phosphoSerine935 LRRK2 levels were measured in all genotypes, and target engagement was evaluated by monitoring phosphoSerine935 LRRK2. LRRK2-IN-1 inhibited striatal glutamate but not dopamine release; GSK2578215A inhibited striatal dopamine and cortical glutamate but enhanced striatal glutamate release. LRRK2-IN-1 reduced striatal and cortical phosphoSerine935 levels whereas GSK2578215A inhibited only the former. Neither LRRK2 inhibitor affected neurotransmitter release in LRRK2 knock-out and kinase-dead mice; however, they facilitated dopamine without affecting striatal glutamate in G2019S knock-in mice. GSK2578215A inhibited cortical glutamate release in G2019S knock-in mice. We conclude that LRRK2-IN-1 and GSK2578215A modulate exocytosis by blocking LRRK2 kinase activity, although their effects vary depending on the nerve terminal examined. The G2019S mutation unravels a dopamine-promoting action of LRRK2 inhibitors while blunting their effects on glutamate release, which highlights their positive potential for the treatment of PD, especially of LRRK2 mutation carriers.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.