Tau, ⁇ -sinükleinopatinin transgenik fare modelinde progresif sinaptik ve hafıza açıkları için gereklidir.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Parkinson's disease dementia (PDD) and dementia with Lewy bodies (DLB) are clinically and neuropathologically highly related α-synucleinopathies that collectively constitute the second leading cause of neurodegenerative dementias. Genetic and neuropathological studies directly implicate α-synuclein (αS) abnormalities in PDD and DLB pathogenesis. However, it is currently unknown how αS abnormalities contribute to memory loss, particularly since forebrain neuronal loss in PDD and DLB is less severe than in Alzheimer's disease. Previously, we found that familial Parkinson's disease-linked human mutant A53T αS causes aberrant localization of the microtubule-associated protein tau to postsynaptic spines in neurons, leading to postsynaptic deficits. Thus, we directly tested if the synaptic and memory deficits in a mouse model of α-synucleinopathy (TgA53T) are mediated by tau. TgA53T mice exhibit progressive memory deficits associated with postsynaptic deficits in the absence of obvious neuropathological and neurodegenerative changes in the hippocampus. Significantly, removal of endogenous mouse tau expression in TgA53T mice (TgA53T/mTau-/-), achieved by mating TgA53T mice to mouse tau-knockout mice, completely ameliorates cognitive dysfunction and concurrent synaptic deficits without affecting αS expression or accumulation of selected toxic αS oligomers. Among the known tau-dependent effects, memory deficits in TgA53T mice were associated with hippocampal circuit remodeling linked to chronic network hyperexcitability. This remodeling was absent in TgA53T/mTau-/- mice, indicating that postsynaptic deficits, aberrant network hyperactivity, and memory deficits are mechanistically linked. Our results directly implicate tau as a mediator of specific human mutant A53T αS-mediated abnormalities related to deficits in hippocampal neurotransmission and suggest a mechanism for memory impairment that occurs as a consequence of synaptic dysfunction rather than synaptic or neuronal loss. We hypothesize that these initial synaptic deficits contribute to network hyperexcitability which, in turn, exacerbate cognitive dysfunction. Our results indicate that these synaptic changes present potential therapeutic targets for amelioration of memory deficits in α-synucleinopathies.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığı demansı (PDD) ve Lewy cisimleri (DLB) ile demans, klinik ve nöropatolojik olarak yüksek derecede ilişkili ⁇ -sinükleinopatilerdir ve bu da toplu olarak nörodejeneratif demansların ikinci önde gelen nedenini oluşturur. Genetik ve nöropatolojik çalışmalar PDD ve DLB patogenezinde ⁇ -sinüklein ( ⁇ S) anormalliklerini doğrudan içerir. Bununla birlikte, özellikle PDD ve DLB'deki önbeyin nöronal kaybı Alzheimer hastalığından daha az şiddetli olduğundan, ⁇ S anormalliklerinin hafıza kaybına nasıl katkıda bulunduğu şu anda bilinmemektedir. Daha önce, ailevi Parkinson hastalığı bağlantılı insan mutantı A53T ⁇ S'nin mikrotübüle bağlı protein tau'nun nöronlardaki postsinaptik omurgalara anormal lokalizasyonuna neden olduğunu ve postsinaptik açıklara yol açtığını bulduk. Bu nedenle, ⁇ -sinükleinopati (TgA53T) fare modelindeki sinaptik ve bellek açıklarının tau ile aracılık edip etmediğini doğrudan test ettik. TgA53T fareler hipokampusta belirgin nöropatolojik ve nörodejeneratif değişikliklerin yokluğunda postsinaptik açıklarla ilişkili progresif hafıza açıkları gösterirler. TgA53T farelerinde (TgA53T/mTau-/-) endojen fare tau ekspresyonunun çıkarılması, TgA53T farelerinin fare tau-knockout farelerine çiftleştirilmesiyle elde edilir, ⁇ S ekspresyonunu veya seçilen toksik ⁇ S oligomerlerinin birikimini etkilemeden bilişsel disfonksiyonu ve eşzamanlı sinaptik açıkları tamamen iyileştirir. Bilinen tau bağımlı etkileri arasında, TgA53T farelerindeki bellek açıkları, kronik ağ hipereksibilitesine bağlı hipokampal devre yeniden şekillendirilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu yeniden yapılanma TgA53T/mTau-/- farelerde mevcut değildi, bu da postsinaptik açıkların, anormal ağ hiperaktivitesinin ve hafıza açıklarının mekanistik olarak bağlantılı olduğunu gösteriyor. Sonuçlarımız, tau'yu, hipokampal nörotransmisyondaki açıklarla ilgili spesifik insan mutant A53T ⁇ S aracılı anormalliklerin bir aracısı olarak doğrudan dahil eder ve sinaptik veya nöronal kayıptan ziyade sinaptik disfonksiyonun bir sonucu olarak ortaya çıkan hafıza bozukluğu için bir mekanizma önerir. Bu ilk sinaptik eksikliklerin ağ hipereksibilitesine katkıda bulunduğunu ve bunun da bilişsel işlev bozukluğunu şiddetlendirdiğini varsayıyoruz. Sonuçlarımız, bu sinaptik değişikliklerin, ⁇ -sinükleinopatilerdeki bellek açıklarının iyileştirilmesi için potansiyel terapötik hedefler sunduğunu göstermektedir.

İlgili konular