NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
FUS ve EWSR1, amyotrofik lateral sklerozda (ALS) ve frontotemporal demansta (FTD) birleşen prion benzeri etki alanlarına (PrLD'ler) sahip RNA bağlayıcı proteinlerdir. FUS ve EWSR1 genleri de kromozomal translokasyon olaylarına yatkındır, bu da FUS ve EWSR1 PrLD'lerinin bölümleri ile transkripsiyon faktörleri CHOP ve FLI arasında anormal füzyonlara neden olur. Ortaya çıkan füzyon proteinleri, FUS-CHOP ve EWS-FLI, sırasıyla liposarkom ve Ewing sarkomunun temelini oluşturan anormal transkripsiyonel programları yönlendirir. Translokasyonlu PrLD'ler bu proteinlerin ekspresyon profillerini değiştirir ve faz ayırma ve agregasyonlarını teşvik eder. Burada, FUS-CHOP ve EWS-FLI toksisite ve agregasyonun maya modellerinin gelişimini bildiriyoruz. Bu modeller, FUS-CHOP ve EWS-FLI translokasyonlarını barındıran sarkom hasta hücrelerinin birkaç belirgin özelliğini yeniden özetledi. FUS ve EWSR1 agregasyonunu tersine çevirmek için, mayadan bir heksamerik AAA + protein disagregası olan Hsp104'ü araştırdık. Daha önce, FUS'un ve ALS/FTD ve Parkinson hastalığında birleşen diğer proteinlerin proteotoksisitesini, agregasyonunu ve yanlış lokalizasyonunu bastırmak için güçlü Hsp104 varyantları tasarladık. FUS toksisitesini ve agregasyonu sağlam bir şekilde bastıran potansiyöz Hsp104 varyantları da FUS-CHOP ve EWS-FLI'nin toksisitesini ve agregasyonunu bastırdı. Bu yeni maya modellerinin FUS-CHOP ve EWS-FLI faz ayrımı modülatörleri için tarama için güçlü platformlar olduğunu öne sürüyoruz. Dahası, Hsp104 varyantları sarkomda yer alan aberant füzyon proteinlerinin toksisite ve faz ayrımı ile mücadele etmek için kullanılabilir.
Özgün kaynak özetini okuyun
FUS and EWSR1 are RNA-binding proteins with prion-like domains (PrLDs) that aggregate in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). The FUS and EWSR1 genes are also prone to chromosomal translocation events, which result in aberrant fusions between portions of the PrLDs of FUS and EWSR1 and the transcription factors CHOP and FLI. The resulting fusion proteins, FUS-CHOP and EWS-FLI, drive aberrant transcriptional programs that underpin liposarcoma and Ewing's sarcoma, respectively. The translocated PrLDs alter the expression profiles of these proteins and promote their phase separation and aggregation. Here, we report the development of yeast models of FUS-CHOP and EWS-FLI toxicity and aggregation. These models recapitulated several salient features of sarcoma patient cells harboring the FUS-CHOP and EWS-FLI translocations. To reverse FUS and EWSR1 aggregation, we have explored Hsp104, a hexameric AAA+ protein disaggregase from yeast. Previously, we engineered potentiated Hsp104 variants to suppress the proteotoxicity, aggregation, and mislocalization of FUS and other proteins that aggregate in ALS/FTD and Parkinson's disease. Potentiated Hsp104 variants that robustly suppressed FUS toxicity and aggregation also suppressed the toxicity and aggregation of FUS-CHOP and EWS-FLI. We suggest that these new yeast models are powerful platforms for screening for modulators of FUS-CHOP and EWS-FLI phase separation. Moreover, Hsp104 variants might be employed to combat the toxicity and phase separation of aberrant fusion proteins involved in sarcoma.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.