Loss of Non-Apoptotic Role of Caspase-3 in the PINK1 Mouse Model of Parkinson's Disease.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Caspaslar, programlanmış hücre ölümü ve inflamasyonu da dahil olmak üzere birden fazla hücresel süreçte kilit rol oynayan korunmuş sistein proteazları ailesidir. Son kanıtlar, kaspazların, öğrenme ve hafıza süreçlerinin altında yatan dendrit gelişimi, akson budaması ve sinaptik plastisite mekanizmaları gibi önemli apoptotik olmayan işlevlerde de yer aldığını göstermektedir. Yaygın hasar ve dejenerasyonu tetiklediği bilinen kaspaz-3'ün aktif formu, yetişkin beyindeki sinaptik fonksiyonu da modüle edebilir. Bu nedenle, mevcut çalışmada, kaspaz-3'ün fosfataz ve tensin homolog (PTEN) indüklenmiş kinaz 1 (PINK1) fare modeli Parkinson hastalığının (PD) kortikostriyal sinapslarında sinaptik plastisiteyi modüle ettiği hipotezini test ettik. PINK1 kaybı, daha önce amfetamin kaynaklı dopamin salınımı ile kurtarılan kortikostryal uzun süreli depresyonun ( LTD) bir bozukluğu ile ilişkilendirilmiştir. Burada, LTD indüksiyonundan sonra ölçülen kaspaz-3 aktivitesinin, vahşi tip farelere kıyasla PINK1 nakavt modelinde önemli ölçüde azaldığını gösteriyoruz. Buna göre, striatal dilimlerin kaspaz-3 aktivatörü alfa-(Triklorometil)-4-piridinetanol (PETCM) ile ön tedavisi, PINK1 nakavt farelerinde fizyolojik bir LTD'yi kurtarır. Ayrıca, kaspaz-3'ün inhibisyonu, aynı modelde LTD'nin amfetamin kaynaklı kurtarılmasını önler. Verilerimiz kaspaz-3'ün hormesis tabanlı çift rolünü desteklemektedir; kitlesel olarak aktive edildiğinde apoptozu indükler, düşük aktivasyon seviyesinde ise kortikostriyal LTD'nin ifadesi gibi fizyolojik fenomenleri modüle eder. Kaspaz-3'ün apoptotik olmayan aktivasyonunu araştırmak, PD'deki sinaptik başarısızlıkla ilgili mekanizmaların açıklığa kavuşturulmasına ve yeni potansiyel farmakolojik hedefler göz önüne alınarak katkıda bulunabilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Caspases are a family of conserved cysteine proteases that play key roles in multiple cellular processes, including programmed cell death and inflammation. Recent evidence shows that caspases are also involved in crucial non-apoptotic functions, such as dendrite development, axon pruning, and synaptic plasticity mechanisms underlying learning and memory processes. The activated form of caspase-3, which is known to trigger widespread damage and degeneration, can also modulate synaptic function in the adult brain. Thus, in the present study, we tested the hypothesis that caspase-3 modulates synaptic plasticity at corticostriatal synapses in the phosphatase and tensin homolog (PTEN) induced kinase 1 (PINK1) mouse model of Parkinson's disease (PD). Loss of PINK1 has been previously associated with an impairment of corticostriatal long-term depression (LTD), rescued by amphetamine-induced dopamine release. Here, we show that caspase-3 activity, measured after LTD induction, is significantly decreased in the PINK1 knockout model compared with wild-type mice. Accordingly, pretreatment of striatal slices with the caspase-3 activator α-(Trichloromethyl)-4-pyridineethanol (PETCM) rescues a physiological LTD in PINK1 knockout mice. Furthermore, the inhibition of caspase-3 prevents the amphetamine-induced rescue of LTD in the same model. Our data support a hormesis-based double role of caspase-3; when massively activated, it induces apoptosis, while at lower level of activation, it modulates physiological phenomena, like the expression of corticostriatal LTD. Exploring the non-apoptotic activation of caspase-3 may contribute to clarify the mechanisms involved in synaptic failure in PD, as well as in view of new potential pharmacological targets.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.