Parkinson hastalığının patogenezinde yaşlanma, genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimi.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

BackgroundParkinson's disease (PD) is characterized by dopaminergic neuronal loss in the substantia nigra pars compacta and intracellular inclusions called Lewy bodies (LB). During the course of disease, misfolded α-synuclein, the major constituent of LB, spreads to different regions of the brain in a prion-like fashion, giving rise to successive non-motor and motor symptoms. Etiology is likely multifactorial, and involves interplay among aging, genetic susceptibility and environmental factors.Main bodyThe prevalence of PD rises exponentially with age, and aging is associated with impairment of cellular pathways which increases susceptibility of dopaminergic neurons to cell death. However, the majority of those over the age of 80 do not have PD, thus other factors in addition to aging are needed to cause disease. Discovery of neurotoxins which can result in parkinsonism led to efforts in identifying environmental factors which may influence PD risk. Nevertheless, the causality of most environmental factors is not conclusively established, and alternative explanations such as reverse causality and recall bias cannot be excluded. The lack of geographic clusters and conjugal cases also go against environmental toxins as a major cause of PD. Rare mutations as well as common variants in genes such as SNCA, LRRK2 and GBA are associated with risk of PD, but Mendelian causes collectively only account for 5% of PD and common polymorphisms are associated with small increase in PD risk. Heritability of PD has been estimated to be around 30%. Thus, aging, genetics and environmental factors each alone is rarely sufficient to cause PD for most patients.ConclusionPD is a multifactorial disorder involving interplay of aging, genetics and environmental factors. This has implications on the development of appropriate animal models of PD which take all these factors into account. Common converging pathways likely include mitochondrial dysfunction, impaired autophagy, oxidative stress and neuroinflammation, which are associated with the accumulation and spread of misfolded α-synuclein and neurodegeneration. Understanding the mechanisms involved in the initiation and progression of PD may lead to potential therapeutic targets to prevent PD or modify its course.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Arka planParkinson hastalığı (PD), substantia nigra pars compa ve hücre içi inklüzyonlarda Lewy cisimleri (LB) olarak adlandırılan dopaminerjik nöronal kayıpla karakterizedir. Hastalık sırasında, LB'nin ana bileşeni olan yanlış katlanmış ⁇ -sinüklein, beynin farklı bölgelerine prion benzeri bir şekilde yayılır ve ardışık motor olmayan ve motor semptomlara yol açar. Etiyoloji muhtemelen çok faktörlüdür ve yaşlanma, genetik duyarlılık ve çevresel faktörler arasında etkileşimi içerir.Ana gövdePD'nin yaygınlığı yaşla birlikte katlanarak artar ve yaşlanma, dopaminerjik nöronların hücre ölümüne duyarlılığını artıran hücresel yolların bozulmasıyla ilişkilidir. Bununla birlikte, 80 yaşın üzerindekilerin çoğunluğunda PD yoktur, bu nedenle hastalığa neden olmak için yaşlanmaya ek olarak başka faktörlere de ihtiyaç vardır. Parkinsonizm ile sonuçlanabilecek nörotoksinlerin keşfi, PD riskini etkileyebilecek çevresel faktörlerin belirlenmesinde çabalara yol açtı. Bununla birlikte, çoğu çevresel faktörün nedenselliği kesin olarak belirlenmemiştir ve ters nedensellik ve geri çağırma yanlılığı gibi alternatif açıklamalar dışlanamaz. Coğrafi kümelerin ve eşeyli vakaların eksikliği de PD'nin önemli bir nedeni olarak çevresel toksinlere karşı gider. Nadir mutasyonların yanı sıra SNCA, LRRK2 ve GBA gibi genlerdeki yaygın varyantlar PD riski ile ilişkilidir, ancak Mendelci nedenler toplu olarak PD'nin sadece %5'ini oluşturur ve yaygın polimorfizmler PD riskindeki küçük artışla ilişkilidir. PD'nin kalıtsallığının %30 civarında olduğu tahmin edilmektedir. Bu nedenle, yaşlanma, genetik ve çevresel faktörlerin her biri tek başına çoğu hasta için PD'ye neden olmak için nadiren yeterlidir.ConclusionPD, yaşlanma, genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimini içeren çok faktörlü bir hastalıktır. Bu, tüm bu faktörleri dikkate alan uygun PD hayvan modellerinin geliştirilmesi üzerinde etkileri vardır. Ortak birleşim yolları, muhtemelen mitokondriyal disfonksiyon, bozulmuş otofaji, oksidatif stres ve yanlış katlanmış ⁇ -sinüklein ve nörodejenerasyonun birikmesi ve yayılmasıyla ilişkili nöroinflamasyondur. PD'nin başlatılmasında ve ilerlemesinde yer alan mekanizmaları anlamak, PD'yi önlemek veya rotasını değiştirmek için potansiyel terapötik hedeflere yol açabilir.

İlgili konular