Parkinson hastalığı patogenezinde bozulmuş dopamin metabolizması.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

A full understanding of Parkinson's Disease etiopathogenesis and of the causes of the preferential vulnerability of nigrostriatal dopaminergic neurons is still an unsolved puzzle. A multiple-hit hypothesis has been proposed, which may explain the convergence of familial, environmental and idiopathic forms of the disease. Among the various determinants of the degeneration of the neurons in Substantia Nigra pars compacta, in this review we will focus on the endotoxicity associated to dopamine dyshomeostasis. In particular, we will discuss the relevance of the reactive dopamine metabolite 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde (DOPAL) in the catechol-induced neurotoxicity. Indeed, the synergy between the catechol and the aldehyde moieties of DOPAL exacerbates its reactivity, resulting in modification of functional protein residues, protein aggregation, oxidative stress and cell death. Interestingly, αSynuclein, whose altered proteostasis is a recurrent element in Parkinson's Disease pathology, is considered a preferential target of DOPAL modification. DOPAL triggers αSynuclein oligomerization leading to synapse physiology impairment. Several factors can be responsible for DOPAL accumulation at the pre-synaptic terminals, i.e. dopamine leakage from synaptic vesicles, increased rate of dopamine conversion to DOPAL by upregulated monoamine oxidase and decreased DOPAL degradation by aldehyde dehydrogenases. Various studies report the decreased expression and activity of aldehyde dehydrogenases in parkinsonian brains, as well as genetic variants associated to increased risk in developing the pathology. Thus, we discuss how the deregulation of these enzymes might be considered a contributing element in the pathogenesis of Parkinson's Disease or a down-stream effect. Finally, we propose that a better understanding of the impaired dopamine metabolism in Parkinson's Disease would allow a more refined patients stratification and the design of more targeted and successful therapeutic strategies.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson Hastalığı etiyopatogenezinin ve nigrostriyal dopaminerjik nöronların tercihli kırılganlığının nedenlerini tam olarak anlamak hala çözülmemiş bir bulmacadır. Hastalığın ailesel, çevresel ve idiyopatik formlarının yakınsamasını açıklayabilecek çok isabetli bir hipotez önerilmiştir. Substantia Nigra pars compakta nöronların dejenerasyonunun çeşitli belirleyicileri arasında, bu incelemede dopamin dishomeostazisi ile ilişkili endotoksisiteye odaklanacağız. Özellikle, katekol kaynaklı nörotoksisitede reaktif dopamin metabolitinin 3,4-dihidroksifenylacetaldehit (DOPAL) ile olan ilişkisini tartışacağız. Gerçekten de, katekol ile DOPAL'ın aldehit moieti arasındaki sinerji, reaktivitesini şiddetlendirir, bu da fonksiyonel protein artıklarının, protein agregasyonunun, oksidatif stresin ve hücre ölümünün değiştirilmesine neden olur. İlginçtir ki, Parkinson Hastalığı patolojisinde değişmiş proteostaz tekrarlayan bir unsur olan ⁇ Synüklein, DOPAL modifikasyonunun tercihli bir hedefi olarak kabul edilir. DOPAL, sinaps fizyolojisi bozukluğuna yol açan ⁇ Sinüklein oligomerizasyonu tetikler. Ön sinaptik terminallerde DOPAL birikiminden, yani sinaptik veziküllerden dopamin kaçağından, dopamin dönüşüm oranının Dopamin'e yükseltgenmiş monoamin oksidaz ile artmasından ve aldehit dehidrojenazlar tarafından Dopal bozulmasının azalmasından çeşitli faktörler sorumlu olabilir. Çeşitli çalışmalar parkinsonian beyinlerde aldehit dehidrojenazların azalmış ekspresyonunu ve aktivitesinin yanı sıra patolojinin geliştirilmesinde artan riskle ilişkili genetik varyantları rapor etmektedir. Bu nedenle, bu enzimlerin deregülasyonunun Parkinson Hastalığının patogenezinde veya bir aşağı akış etkisinde katkıda bulunan bir unsur olarak nasıl kabul edilebileceğini tartışıyoruz. Son olarak, Parkinson Hastalığı'ndaki bozulmuş dopamin metabolizmasının daha iyi anlaşılmasının, daha rafine edilmiş hastaların tabakalandırılmasına ve daha hedefli ve başarılı terapötik stratejilerin tasarlanmasına izin vereceğini öne sürüyoruz.

İlgili konular