mTOR hiperaktivite, Gaucher hastalığı iPSC-nöronal hücrelerinde lizozomal disfonksiyona aracılık eder.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Bi-allelic GBA1 mutations cause Gaucher's disease (GD), the most common lysosomal storage disorder. Neuronopathic manifestations in GD include neurodegeneration, which can be severe and rapidly progressive. GBA1 mutations are also the most frequent genetic risk factors for Parkinson's disease. Dysfunction of the autophagy-lysosomal pathway represents a key pathogenic event in GBA1-associated neurodegeneration. Using an induced pluripotent stem cell (iPSC) model of GD, we previously demonstrated that lysosomal alterations in GD neurons are linked to dysfunction of the transcription factor EB (TFEB). TFEB controls the coordinated expression of autophagy and lysosomal genes and is negatively regulated by the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1). To further investigate the mechanism of autophagy-lysosomal pathway dysfunction in neuronopathic GD, we examined mTORC1 kinase activity in GD iPSC neuronal progenitors and differentiated neurons. We found that mTORC1 is hyperactive in GD cells as evidenced by increased phosphorylation of its downstream protein substrates. We also found that pharmacological inhibition of glucosylceramide synthase enzyme reversed mTORC1 hyperactivation, suggesting that increased mTORC1 activity is mediated by the abnormal accumulation of glycosphingolipids in the mutant cells. Treatment with the mTOR inhibitor Torin1 upregulated lysosomal biogenesis and enhanced autophagic clearance in GD neurons, confirming that lysosomal dysfunction is mediated by mTOR hyperactivation. Further analysis demonstrated that increased TFEB phosphorylation by mTORC1 results in decreased TFEB stability in GD cells. Our study uncovers a new mechanism contributing to autophagy-lysosomal pathway dysfunction in GD, and identifies the mTOR complex as a potential therapeutic target for treatment of GBA1-associated neurodegeneration.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Bi-allelik GBA1 mutasyonları Gaucher hastalığına (GD), en yaygın lizozomal depolama bozukluğuna neden olur. GD'deki nöronopatik tezahürler, şiddetli ve hızla ilerleyen nörodejenerasyonu içerir. GBA1 mutasyonları da Parkinson hastalığı için en sık görülen genetik risk faktörleridir. Otofaji-lizozomal yolun disfonksiyonu, GBA1 ile ilişkili nörodejenerasyonda önemli bir patojenik olayı temsil eder. GD'nin indüklenmiş pluripotent kök hücresi (iPSC) modelini kullanarak, daha önce GD nöronlarındaki lizozomal değişikliklerin transkripsiyon faktörü EB'nin (TFEB) disfonksiyonu ile bağlantılı olduğunu gösterdik. TFEB, otofaji ve lizozomal genlerin koordineli ifadesini kontrol eder ve rapamisin kompleksi 1 (mTORC1) memeli hedefi tarafından negatif olarak düzenlenir. Nöronopatik GD'de otofaji-lizozomal pathway disfonksiyon mekanizmasını daha fazla araştırmak için, GD iPSC nöronal progenitörlerinde ve farklılaşmış nöronlarda mTORC1 kinaz aktivitesini inceledik. MTORC1'in GD hücrelerinde hiperaktif olduğunu, alt protein substratlarının fosforilasyonunun artmasıyla kanıtlandığı gibi bulduk. Ayrıca, glukosilceramid sentaz enziminin farmakolojik inhibisyonunun mTORC1 hiperaktivasyonunun tersine döndüğünü, artan mTORC1 aktivitesinin, mutant hücrelerdeki glikosfingolipidlerin anormal birikimi ile aracılık ettiğini ileri sürdük. MTOR inhibitörü Torin1 upregüle lizozomal biogenez ve GD nöronlarında artmış otofajik klirens ile tedavi, lizozomal disfonksiyonun mTOR hiperaktivasyonu ile aracılık ettiğini doğrular. Daha ileri analizler, TFEB fosforilasyonunu mTORC1 ile arttırdığını gösterdi ve GD hücrelerinde TFEB kararlılığının azalmasına neden oldu. Çalışmamız, GD'de otofaji-lizozomal yol bozukluğuna katkıda bulunan yeni bir mekanizma ortaya çıkarır ve mTOR kompleksini GBA1 ile ilişkili nörodejenerasyonun tedavisi için potansiyel bir terapötik hedef olarak tanımlar.

İlgili konular