NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Atipik parkinsonik bozukluklar (APD'ler), heterojen klinik ve patolojik özelliklere sahip bir grup nörodejeneratif hastalığı içerir. Çoğu APD sporadiktir, ancak nadir ailesel formlar da bildirilmiştir. Epidemiyolojik ve ölüm sonrası çalışmalar APD'leri oksidatif stres ve hücresel protein agregalarıyla ilişkilendirmiştir. Stresi toksik protein agregasyonuna ve APD'lerde nörodejenerasyona dönüştüren moleküler mekanizmaların belirlenmesi aktif bir araştırma alanıdır. Son zamanlarda, ribonükleik asit (RNA) stres granülü (SG) yollarının APD'ler de dahil olmak üzere çeşitli nörodejeneratif bozukluklarda patojenik olarak ilgili olduğu tartışılmıştır. Tüm genom dizilimi, mRNA ekspresyon analizi, transfeksiyon tahlilleri ve hücre görüntülemeyi kullanarak, ailesel nörodejeneratif atipik parkinson bozukluğunun genetik ve moleküler temelini araştırdık. Atipik parkinsonizmle uyumlu klinik belirtiler gösteren iki nesilde altı yaşayan üyesi olan bir aileyi araştırdık. Etkilenen iki aile üyesi, ataksi ile ilişkili parkinsonizmden muzdaripti. Bu hastaların manyetik rezonans görüntüleme (MRI) beyin sapı ve beyincik atrofisi gösterdi. Tüm genom dizilimi, ailedeki hastalıkla birlikte ayrılan Poli(A) bağlayıcı protein, sitoplazmik 4-like (PABPC4L) geninde heterozigot bir stop-gain varyantı (c.C811T; p.R271X) tanımladı. İn situ hibridizasyonu, murin pabpc4l'nin birkaç beyin bölgesinde ve özellikle beyincik ve beyin sapında ifade edildiğini göstermiştir. PABPC4L genindeki stop-gain varyantının fonksiyonel etkisini belirlemek için, PABPC4L'nin heterolog hücrelerdeki hücre altı lokalizasyonunu araştırdık. Vahşi tip PABPC4L proteini, hücre boyunca homojen olarak bulunan p.R271X dur-kazan varyantı tarafından kodlanan kesilmiş proteinin aksine, ağırlıklı olarak hücre çekirdeğine lokalize edildi. İlginç bir şekilde, vahşi tip, ancak trankatlanmış protein, oksidatif stres indüksiyonuna yanıt olarak RasGAP SH3 etki alanı Bağlayıcı Protein (G3BP) etiketli sitoplazmik granüllere lokalize edilmemiştir. Bu, PABPC4L varyantının, bu ailede APD'nin altında yatan proteinin hücre içi dağılımını ve muhtemelen stres granülü ile ilişkili işlevini değiştirdiğini düşündürmektedir. Sonuç olarak, nadir görülen bir ailesel APD'de bir stop-gain PABPC4L varyantının rolünü destekleyen genetik ve moleküler kanıtlar sunuyoruz. Verilerimiz, varyantın hücresel yanlış lokalizasyon ve proteinin stres granülleriyle ilişkilendirilememesi ile sonuçlandığını göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Atypical parkinsonian disorders (APDs) comprise a group of neurodegenerative diseases with heterogeneous clinical and pathological features. Most APDs are sporadic, but rare familial forms have also been reported. Epidemiological and post-mortem studies associated APDs with oxidative stress and cellular protein aggregates. Identifying molecular mechanisms that translate stress into toxic protein aggregation and neurodegeneration in APDs is an active area of research. Recently, ribonucleic acid (RNA) stress granule (SG) pathways were discussed to be pathogenically relevant in several neurodegenerative disorders including APDs. Using whole genome sequencing, mRNA expression analysis, transfection assays and cell imaging, we investigated the genetic and molecular basis of a familial neurodegenerative atypical parkinsonian disorder. We investigated a family with six living members in two generations exhibiting clinical symptoms consistent with atypical parkinsonism. Two affected family members suffered from parkinsonism that was associated with ataxia. Magnetic resonance imaging (MRI) of these patients showed brainstem and cerebellar atrophy. Whole genome sequencing identified a heterozygous stop-gain variant (c.C811T; p.R271X) in the Poly(A) binding protein, cytoplasmic 4-like (PABPC4L) gene, which co-segregated with the disease in the family. In situ hybridization showed that the murine pabpc4l is expressed in several brain regions and in particular in the cerebellum and brainstem. To determine the functional impact of the stop-gain variant in the PABPC4L gene, we investigated the subcellular localization of PABPC4L in heterologous cells. Wild-type PABPC4L protein localized predominantly to the cell nucleus, in contrast to the truncated protein encoded by the stop-gain variant p.R271X, which was found homogeneously throughout the cell. Interestingly, the wild-type, but not the truncated protein localized to RasGAP SH3 domain Binding Protein (G3BP)-labeled cytoplasmic granules in response to oxidative stress induction. This suggests that the PABPC4L variant alters intracellular distribution and possibly the stress granule associated function of the protein, which may underlie APD in this family. In conclusion, we present genetic and molecular evidence supporting the role of a stop-gain PABPC4L variant in a rare familial APD. Our data shows that the variant results in cellular mislocalization and inability of the protein to associate with stress granules.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.