NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkinson hastalığı (PD), 65 yaşın üzerindeki nüfusun % 2-3'ünü etkileyen dünya çapında en yaygın ikinci nörodejeneratif bozukluktur. Bu prevalansın, yaşam beklentisi arttıkça ve tanı ve terapötik protokoller geliştikçe artması bekleniyor. PD, hastalığın çok sayıda klinik, genetik ve moleküler formunu kapsar. Nörodejenerasyona yol açan olayların mekaniği büyük ölçüde bilinmese de, hastalığın çoğu hasta ve modellerinde bazı moleküler özellikler defalarca bildirilmiştir. Nöroinflamasyon, protein yanlış katlanması, bozulmuş endoplazmik retikulum-mitokondri çaprazlaması, mitokondriyal disfonksiyon ve bunun sonucunda oluşan biyoenerjik başarısızlık, oksidatif stres ve otofaji deregülasyonu en yaygın olarak tanımlananlar arasındadır. Bu bulguları destekleyen, PD'nin çok sayıda ailesel formu, mitokondriyal ve otofaji düzgün çalışması için çok önemli olan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. Örneğin, sırasıyla, en sık baskın ve resesif kalıtsal PD formlarından sorumlu olan Leucine-zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) ve Parkin (PRKN) genlerindeki mutasyonlarla ilişkili geç ve erken başlangıçlı PD, biyoenerjik ve otofajik dengenin komutasındaki yerleşik rollerinden dolayı umut verici hastalık örnekleri olarak ortaya çıkmıştır. Eş zamanlı olarak, hastalığın etiyolojisini araştırmak için hayvan ve hücre modellerinin gelişimi, potansiyel biyobelirteçler ve terapötik yaklaşımlar araştırılmaktadır. Bu bağlamda ortaya çıkan yaklaşımlardan biri, hastanın genetik arka planını ve hastaların bazı çevresel ipuçlarını koruyan deri kaynaklı fibroblastlar gibi hastanın türetilmiş hücre modellerinin kullanılmasıdır. Bu PD hücre modellerinde artan sayıda rapor, yetersiz mitokondriyal fonksiyon ve bozulmuş otofajik akının, hücre enerji arzının sınırlandırılması ve eski ve / veya açığa çıkmış proteinlerin veya işlevsiz organellerin birikmesi açısından PD hızlandırılmış nitral hücre ölümünde belirleyici olabileceğini öne sürmektedir. Nöronların mitokondriyal oksidatif metabolizmaya ve mitokondri sonrası doğalarına güvenmeleri, mitokondriyal zorluklar veya otofajik hakaretler üzerine dejenerasyona uğramak için artan kırılganlıklarını açıklayabilir. Bu senaryoda, uygun mitokondriyal fonksiyon ve mitofaji yoluyla ciro, nörodejenerasyonu önlemek için koruyucu hedefler olarak, bu olayları daha fazla araştırmak için hasta kaynaklı fibroblastların kullanılmasıyla birlikte güç kazanmaktadır. Bu bulgular, merkezi sinir sisteminin (CNS) ötesindeki moleküler hasarın varlığına ve hasta kaynaklı hücre platformlarının klinik ve bilimsel topluluğa yol açtığına işaret eder; bu da hastalık etiyopatogenezi ve terapötik yaklaşımların incelenmesini sağlarken, diğerlerinin yanı sıra, mitokondriyal fonksiyonun ve otofajinin arttırılması yoluyla PD'nin doğal tarihini değiştirmeye odaklanmıştır.
Özgün kaynak özetini okuyun
Parkinson's disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disorder worldwide affecting 2-3% of the population over 65 years. This prevalence is expected to rise as life expectancy increases and diagnostic and therapeutic protocols improve. PD encompasses a multitude of clinical, genetic, and molecular forms of the disease. Even though the mechanistic of the events leading to neurodegeneration remain largely unknown, some molecular hallmarks have been repeatedly reported in most patients and models of the disease. Neuroinflammation, protein misfolding, disrupted endoplasmic reticulum-mitochondria crosstalk, mitochondrial dysfunction and consequent bioenergetic failure, oxidative stress and autophagy deregulation, are amongst the most commonly described. Supporting these findings, numerous familial forms of PD are caused by mutations in genes that are crucial for mitochondrial and autophagy proper functioning. For instance, late and early onset PD associated to mutations in Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) and Parkin (PRKN) genes, responsible for the most frequent dominant and recessive inherited forms of PD, respectively, have emerged as promising examples of disease due to their established role in commanding bioenergetic and autophagic balance. Concomitantly, the development of animal and cell models to investigate the etiology of the disease, potential biomarkers and therapeutic approaches are being explored. One of the emerging approaches in this context is the use of patient's derived cells models, such as skin-derived fibroblasts that preserve the genetic background and some environmental cues of the patients. An increasing number of reports in these PD cell models postulate that deficient mitochondrial function and impaired autophagic flux may be determinant in PD accelerated nigral cell death in terms of limitation of cell energy supply and accumulation of obsolete and/or unfolded proteins or dysfunctional organelles. The reliance of neurons on mitochondrial oxidative metabolism and their post-mitotic nature, may explain their increased vulnerability to undergo degeneration upon mitochondrial challenges or autophagic insults. In this scenario, proper mitochondrial function and turnover through mitophagy, are gaining in strength as protective targets to prevent neurodegeneration, together with the use of patient-derived fibroblasts to further explore these events. These findings point out the presence of molecular damage beyond the central nervous system (CNS) and proffer patient-derived cell platforms to the clinical and scientific community, which enable the study of disease etiopathogenesis and therapeutic approaches focused on modifying the natural history of PD through, among others, the enhancement of mitochondrial function and autophagy.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.