NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkinson hastalığı, erken dopaminerjik aksonal dejenerasyonla bağlantılı olan alfa-sinükleinin hücre içi birikimi ile karakterizedir. Alfa-sinüklein aşırı eksprese eden hücrelerde aksonal büyümeyi teşvik edebilecek ilaçlanabilir hedeflerin belirlenmesi, erken müdahale için stratejiler geliştirmek için önemlidir. Sınıf-IIa histon deasetilazlar (HDAC'ler) daha önce ilaçlanabilir hedefler olarak ortaya çıkmıştır, ancak dopaminerjik nöronlarda neuritin büyümesini teşvik etmek için hangi spesifik sınıf-IIa HDAC'lerin hedef alınması gerektiği bilinmemektedir. Bu konuda içgörü sağlamak için, eğer varsa, insan substantia nigrasındaki dopaminerjik nöronların belirteçleri ile pozitif korelasyona sahip olan sınıf-IIa HDAC'lerden hangisinin olduğunu belirlemek için gen eş ifade analizini kullandık. Bu, iki histon deasetilasının, HDAC5 ve HDAC9'un, insan SN'sinde TH, GIRK2 ve ALDH1A1 ile birlikte ifade edildiğini ortaya koydu. Ayrıca, HDAC5 ve HDAC9'un yetişkin fare substantia nigra'sındaki dopaminerjik nöronlarda ifade edildiğini bulduk. HDAC5 veya HDAC9'u hedefleyen siRNA'ların SH-SY5Y hücrelerinde neurite büyümesini teşvik edebileceğini ve farmakolojik inhibisyonunun MC1568 ilacını kullanarak kültürlenmiş fare dopaminerjik nöronlarda neurite büyümesini teşvik ettiğini gösteriyoruz. Dahası, MC1568 tedavisi nörotrofik faktör olan BMP2 ve onun aşağı akış transkripsiyon faktörü olan SMAD1'in ekspresyonunu yukarı düzenlemiştir. Ek olarak, HDAC5 veya HDAC9'u hedefleyen MC1568 veya siRNA'lar, bir muhabir tahlilinde Smad'e bağlı GFP ekspresyonunda bir artışa yol açtı. Dahası, MC1568 kültürlü fare dopaminerjik nöronların tedavisi, BMP reseptör inhibitörü dorsomorfin tarafından önlenen fosforile Smad1'in hücresel seviyelerini artırdı. Dorsomorfin tedavisi, baskın-negatif Smad4 veya inhibitör Smad7'nin aşırı ekspresyonunda olduğu gibi HDAC5'i hedefleyen siRNA'ların nörorit büyüme teşvik edici etkilerini önledi ve BMP sinyalizasyonuna işlevsel bir bağlantı gösterdi. BMP2 ile takviye, nükleer kısıtlı HDAC5'in neurit büyüme-inhibitör etkilerini önledi. Son olarak, HDAC5 veya HDAC9'u hedef alan siRNA'ların, vahşi tip veya A53T-alfa-sinüklein aşırı eksprese eden hücrelerde nötrit büyümesini teşvik ettiğini ve MC1568'in kültürlü fare dopaminerjik nöronlarını nörotoksin, MPP+'ya karşı koruduğunu bildirdik. Bu bulgular, BMP-Smad sinyallemenin yeni düzenleyicileri olarak HDAC5 ve HDAC9'u oluşturur, ayrıca iPSC kaynaklı insan DA nöronlarında ve Parkinson hastalığının in vivo modellerinde daha fazla araştırmaya layık terapötik hedefler olabilir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Parkinson's disease is characterized by the intracellular accumulation of α-synuclein which has been linked to early dopaminergic axonal degeneration. Identifying druggable targets that can promote axonal growth in cells overexpressing α-synuclein is important in order to develop strategies for early intervention. Class-IIa histone deacetylases (HDACs) have previously emerged as druggable targets, however, it is not known which specific class-IIa HDACs should be targeted to promote neurite growth in dopaminergic neurons. To provide insight into this, we used gene co-expression analysis to identify which, if any, of the class-IIa HDACs had a positive correlation with markers of dopaminergic neurons in the human substantia nigra. This revealed that two histone deacetylases, HDAC5 and HDAC9, are co-expressed with TH, GIRK2 and ALDH1A1 in the human SN. We further found that HDAC5 and HDAC9 are expressed in dopaminergic neurons in the adult mouse substantia nigra. We show that siRNAs targeting HDAC5 or HDAC9 can promote neurite growth in SH-SY5Y cells, and that their pharmacological inhibition, using the drug MC1568, promoted neurite growth in cultured rat dopaminergic neurons. Moreover, MC1568 treatment upregulated the expression of the neurotrophic factor, BMP2, and its downstream transcription factor, SMAD1. In addition, MC1568 or siRNAs targeting HDAC5 or HDAC9 led to an increase in Smad-dependent GFP expression in a reporter assay. Furthermore, MC1568 treatment of cultured rat dopaminergic neurons increased cellular levels of phosphorylated Smad1, which was prevented by the BMP receptor inhibitor, dorsomorphin. Dorsomorphin treatment prevented the neurite growth-promoting effects of siRNAs targeting HDAC5, as did overexpression of dominant-negative Smad4 or of the inhibitory Smad7, demonstrating a functional link to BMP signaling. Supplementation with BMP2 prevented the neurite growth-inhibitory effects of nuclear-restricted HDAC5. Finally, we report that siRNAs targeting HDAC5 or HDAC9 promoted neurite growth in cells overexpressing wild-type or A53T-α-synuclein and that MC1568 protected cultured rat dopaminergic neurons against the neurotoxin, MPP+. These findings establish HDAC5 and HDAC9 as novel regulators of BMP-Smad signaling, that additionally may be therapeutic targets worthy of further exploration in iPSC-derived human DA neurons and in vivo models of Parkinson's disease.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.