Ablation of RIP3 protects from dopaminergic neurodegeneration in experimental Parkinson's disease.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinson hastalığı (PD), substantia nigra pars compakta (SN) ve striatum'daki dopaminerjik nörodejenerasyon tarafından yönlendirilir. Apoptoz ana nörodejeneratif mekanizma olarak kabul edilmesine rağmen, diğer hücre ölüm yolları da söz konusu olabilir. Bu bağlamda, nekroptoz, reseptör etkileşen protein 3'e (RIP3) bağlı olarak düzenlenmiş bir hücre ölümü biçimidir, aynı zamanda pro-nekroptotik aktivitesinden bağımsız olarak apoptoz ve inflamasyonda da yer alan bir proteindir. Burada, in vivo ve in vitro PD modellerinde RIP3 genetik silmenin rolünü araştırdık. İlk olarak, yabani tip (Wt) ve RIP3 nakavt (RIP3ko) farelere MPTP (40 mg / kg, i.p.) enjekte edildi ve 6 veya 30 gün sonra kurban edildi. RIP3ko, MPTP enjeksiyonlu farelerin SN'sinde dopaminerjik nörodejenerasyondan korunmuştur, ancak bu etki nekroptozdan bağımsızdır. Bununla birlikte, nekrostatin-1'ler (10 mg / kg / gün, i.p.) tam nöroproteksiyonu karşılayamadı. Dahası, MPTP, DNA parçalanması, kaspaz-3 aktivasyonu, Wt farelerinde lipid peroksidasyonu ve BAX ekspresyonuna yol açtı, kaspaz-8 bölünmenin yokluğunda, içsel apoptozu düşündürdü. Bu, aktif MPTP metabolitine maruz kalan birincil kortikal nöronal kültürlerde taklit edildi. Kültürlü hücrelerde ve fare beyninde RIP3 eksikliği tüm fenotipleri ortadan kaldırdı. İlginç bir şekilde, astroglioz MPTP enjeksiyonlu Wt farelerinin striatumunda artmış ve RIP3ko farelerinde daha da şiddetlenmiştir. Buna, mikroglioz eksikliği ve MPTP enjeksiyonlu RIP3ko farelerinin striatasındaki glial hücre hattı kaynaklı nörotrofik faktör (GDNF) seviyelerinin MPTP enjeksiyonlu Wt farelerine kıyasla yeniden yerleştirilmesi eşlik etti, bu da büyük bir GDNF azalması gösterdi. RIP3ko primer karışık glial kültürleri de inflamatuvar stimülasyon üzerine inflamasyona bağlı genlerin azalmış ekspresyonunu sundu. Bu bulgular, RIP3 için inflamasyonda ve MPTP güdümlü hücre ölümünde, PD ilerlemesine katkıda bulunabilecek olası tanımlanmamış nekroptotik olmayan rollere işaret etmektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Parkinson's disease (PD) is driven by dopaminergic neurodegeneration in the substantia nigra pars compacta (SN) and striatum. Although apoptosis is considered the main neurodegenerative mechanism, other cell death pathways may be involved. In this regard, necroptosis is a regulated form of cell death dependent on receptor interacting protein 3 (RIP3), a protein also implicated in apoptosis and inflammation independently of its pro-necroptotic activity. Here, we explored the role of RIP3 genetic deletion in in vivo and in vitro PD models. Firstly, wild-type (Wt) and RIP3 knockout (RIP3ko) mice were injected intraperitoneally with MPTP (40 mg/kg, i.p.), and sacrificed after either 6 or 30 days. RIP3ko protected from dopaminergic neurodegeneration in the SN of MPTP-injected mice, but this effect was independent of necroptosis. In keeping with this, necrostatin-1s (10 mg/kg/day, i.p.) did not afford full neuroprotection. Moreover, MPTP led to DNA fragmentation, caspase-3 activation, lipid peroxidation and BAX expression in Wt mice, in the absence of caspase-8 cleavage, suggesting intrinsic apoptosis. This was mimicked in primary cortical neuronal cultures exposed to the active MPTP metabolite. RIP3 deficiency in cultured cells and in mouse brain abrogated all phenotypes. Curiously, astrogliosis was increased in the striatum of MPTP-injected Wt mice and further exacerbated in RIP3ko mice. This was accompanied by absence of microgliosis and reposition of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) levels in the striata of MPTP-injected RIP3ko mice when compared to MPTP-injected Wt mice, which in turn showed a massive GDNF decrease. RIP3ko primary mixed glial cultures also presented decreased expression of inflammation-related genes upon inflammatory stimulation. These findings hint at possible undescribed non-necroptotic roles for RIP3 in inflammation and MPTP-driven cell death, which can contribute to PD progression.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.