NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkinson hastalığı (PD), en yaygın ikinci nörodejeneratif bozukluktur. PD vakalarının çoğu sporadiktir,% 5-10'u bilinen bir genetik temele sahiptir. PARK2 genindeki varyantlar otozomal resesif çocuk başlangıçlı PD'nin en sık nedenidir. PARK2, bir ubiquitin E3 ligaz olarak işlev gören çok alanlı bir protein olan parkin'i kodlar. Tüm parkin alanlarını kapsayan çok sayıda varyant tanımlanmıştır, ancak bunların birkaçı için patojenik alaka belirsizliğini korumaktadır. Bu çalışmada, iki kesilen parkin varyantını işlevsel olarak karakterize etmeyi amaçladık: Portekiz ve İspanyol popülasyonlarında oldukça yaygın olan N52Mfs*29 ve son zamanlarda Portekiz popülasyonunda tanımlanan L358Rfs*77. Sonuçlarımız, protein seviyeleri hala ılımlı olsa da, her iki varyantın da proteazom tarafından erken bozunduğunu göstermektedir. Ayrıca bunların agregasyon eğilimli olduğunu ve yanlış lokalize parkinlere yol açtığını gösterdik. İlginç bir şekilde, L358Rfs*77 varyantı, parkin varyantları için hiçbir zaman rapor edilmeyen çekirdeğe yanlış lokalize edilmiştir. N52Mfs*29 bozulmuş kendi kendine variquitination aktivitesi iken, L358Rfs*77 varyantı onu koruyor gibi görünüyordu. Bununla birlikte, her iki varyant da p62 substratı ubiquitine etmekte başarısızdır ve depolarize mitokondriyi yeniden lokalize etmemiştir. Bu nedenle, parkin truncating varyantlarının parkin fonksiyonunun kaybına neden olduğu sonucuna varıyoruz, böylece PD patogenezindeki nedensel rollerini gösteriyoruz.
Özgün kaynak özetini okuyun
Parkinson disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder. Most cases of PD are sporadic, while 5-10% have a known genetic basis. Variants in the PARK2 gene are the most frequent cause of autosomal recessive juvenile-onset PD. PARK2 encodes parkin, a multi-domain protein that functions as an ubiquitin E3 ligase. Numerous variants spanning all parkin domains have been identified, although the pathogenic relevance for several of those remains unclear. In this study, we aimed to functionally characterize two truncating parkin variants: N52Mfs*29, which is highly prevalent in the Portuguese and Spanish populations, and L358Rfs*77, recently identified in the Portuguese population. Our results indicate that both variants are prematurely degraded by the proteasome, even though proteins levels are still moderate. We also showed that they are aggregation-prone and lead to mislocalized parkin. Interestingly, the L358Rfs*77 variant is mislocalized to the nucleus, which was never reported for parkin variants. While N52Mfs*29 impaired self-ubiquitination activity, the L358Rfs*77 variant seemed to retain it. Both variants, however, fail to ubiquitinate p62 substrate and did not relocalize to depolarized mitochondria. Therefore, we conclude that parkin truncating variants cause loss of parkin function, thus showing their causative role in PD pathogenesis.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.