⁇ -sinüklein tarafından mitokondriyal hasar, insan dopaminerjik nöronlarında hücre ölümüne neden olur.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Evolving concepts on Parkinson's disease (PD) pathology suggest that α-synuclein (aSYN) promote dopaminergic neuron dysfunction and death through accumulating in the mitochondria. However, the consequence of mitochondrial aSYN localisation on mitochondrial structure and bioenergetic functions in neuronal cells are poorly understood. Therefore, we investigated deleterious effects of mitochondria-targeted aSYN in differentiated human dopaminergic neurons in comparison with wild-type (WT) aSYN overexpression and corresponding EGFP (enhanced green fluorescent protein)-expressing controls. Mitochondria-targeted aSYN enhanced mitochondrial reactive oxygen species (ROS) formation, reduced ATP levels and showed severely disrupted structure and function of the dendritic neural network, preceding neuronal death. Transmission electron microscopy illustrated distorted cristae and many fragmented mitochondria in response to WT-aSYN overexpression, and a complete loss of cristae structure and massively swollen mitochondria in neurons expressing mitochondria-targeted aSYN. Further, the analysis of mitochondrial bioenergetics in differentiated dopaminergic neurons, expressing WT or mitochondria-targeted aSYN, elicited a pronounced impairment of mitochondrial respiration. In a pharmacological compound screening, we found that the pan-caspase inhibitors QVD and zVAD-FMK, and a specific caspase-1 inhibitor significantly prevented aSYN-induced cell death. In addition, the caspase inhibitor QVD preserved mitochondrial function and neuronal network activity in the human dopaminergic neurons overexpressing aSYN. Overall, our findings indicated therapeutic effects by caspase-1 inhibition despite aSYN-mediated alterations in mitochondrial morphology and function.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığı (PD) patolojisi üzerine gelişen kavramlar, ⁇ -sinüklein (aSYN) mitokondride biriken dopaminerjik nöron disfonksiyonunu ve ölümünü teşvik ettiğini göstermektedir. Bununla birlikte, mitokondriyal aSYN lokalizasyonunun mitokondriyal yapı ve nöronal hücrelerdeki biyoenerjik fonksiyonlar üzerindeki sonucu çok iyi anlaşılamamıştır. Bu nedenle, farklılaşmış insan dopaminerjik nöronlarında mitokondri hedefli aSYN'nin zararlı etkilerini, vahşi tip (WT) aSYN aşırı ekspresyonu ve karşılık gelen EGFP (geliştirilmiş yeşil floresan protein) ifade kontrolleriyle karşılaştırıldığında araştırdık. Mitokondri hedefli aSYN geliştirilmiş mitokondriyal reaktif oksijen türleri (ROS) oluşumu, ATP seviyelerini azalttı ve nöronal ölümden önce dendritik sinir ağının ciddi şekilde bozulmuş yapısını ve işlevini gösterdi. Transmisyon elektron mikroskobu, çarpık cristae ve WT-aSYN aşırı ekspresyonuna yanıt olarak birçok parçalanmış mitokondriyi ve mitokondri hedefli aSYN'yi ifade eden nöronlarda tam bir cristae yapısı kaybı ve kitlesel olarak şişmiş mitokondriyi gösterdi. Ayrıca, farklılaşmış dopaminerjik nöronlardaki mitokondriyal biyoenerjiklerin analizi, WT veya mitokondri hedefli aSYN'yi ifade ederek, mitokondriyal solunumun belirgin bir bozukluğunu ortaya çıkardı. Farmakolojik bileşik taramasında, pan-kapaz inhibitörlerinin QVD ve zVAD-FMK ve spesifik bir kaspaz-1 inhibitörünün aSYN kaynaklı hücre ölümünü önemli ölçüde önlediğini bulduk. Buna ek olarak, kaspaz inhibitörü QVD, aSYN'yi aşırı ifade eden insan dopaminerjik nöronlarındaki mitokondriyal fonksiyonu ve nöronal ağ aktivitesini korudu. Genel olarak, bulgularımız mitokondriyal morfoloji ve fonksiyondaki aSYN aracılı değişikliklere rağmen kaspaz-1 inhibisyonunun terapötik etkilerini gösterdi.

İlgili konular