PINK1 phosphorylates ubiquitin predominantly in astrocytes.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

PINK1'deki işlev kaybı mutasyonları nedensel olarak resesif olarak kalıtsal Parkinson hastalığı (PD) ile bağlantılıdır ve normal hareket için gerekli olan substantia nigra'da dopaminerjik nöronların belirgin bir şekilde kaybı vardır. PINK1, korunmuş bir serini amino asit 65'te (pS65) fosforile eden nükleer kodlanmış mitokondriyal hedefli bir kinazdır. Ubiquitin'in yanı sıra, resesif parkinsonizme bağlı işlev kaybı mutasyonları olan başka bir gen olan Parkin. PINK1 proteininin sabit durum seviyeleri, PINK1'i ifade eden hücrelerde bile çok düşüktür, çünkü PINK1 normalde mitokondrial membran potansiyeline bağlı bir işlemle mitokondriyal ithalattan sonra bozulma için hedeflenmiştir. CCCP ve valinomisin gibi iyonoforlarla mitokondriyal membran potansiyelinin dağılması, PINK1'in dış mitokondriyal membran üzerinde birikmesine, pS65-ubiquitin'in belirgin bir artışına ve otofaji ile bozulma için işlevsiz mitokondriyi hedef alan Parkin'in işe alınmasına neden olur. PINK1 mutasyonlarının yüksek penetransı nöronları korumak için kritik işlevini kurarken, birincil nöronlardaki PINK1 aktivitesinin tespit edilmesi zor olmuştur. Montaj kanıtları, hem idiyopatik hem de kalıtsal PD'nin patogenezinde astrositler ve mikroglia da dahil olmak üzere nöronal olmayan hücreleri içerir. Burada hem batı analizini hem de pS65-ubiquitin'in immünofloresansını kullanarak, PINK1'in birincil nöronlardaki aktivitesini, astrositleri, mikroglia'yı ve oligodendrosit progenitör hücreleri vahşi tip (WT) ve PINK1 nakavt (KO) sıçan yavrularının beyinlerinden kültürlenmiş olarak doğrudan karşılaştırdık. PINK1-bağımlı ubiquitin fosforilasyonunun ağırlıklı olarak astrositlerde olduğu bulgularımız, astrositlerde PINK1'in işlevi ve astrosit disfonksiyonunun PD patogenezine katkısı üzerine araştırmalar için artan önceliği desteklemektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Loss-of-function mutations in PINK1 are causally linked to recessively inherited Parkinson's disease (PD), with marked loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra that are required for normal movement. PINK1 is a nuclear-encoded mitochondrial-targeted kinase that phosphorylates a conserved serine at amino acid 65 (pS65) in ubiquitin as well as Parkin, another gene with loss-of-function mutations linked to recessive parkinsonism. The steady-state levels of PINK1 protein are very low, even in cells that express PINK1, because PINK1 is normally targeted for degradation after mitochondrial import by a process that is dependent upon mitochondrial membrane potential. Dissipation of the mitochondrial membrane potential with ionophores, such as CCCP and valinomycin, causes the accumulation of PINK1 on the outer mitochondrial membrane, a marked increase of pS65-ubiquitin and the recruitment of Parkin, which targets dysfunctional mitochondria for degradation by autophagy. While the high penetrance of PINK1 mutations establish its critical function for maintaining neurons, the activity of PINK1 in primary neurons has been difficult to detect. Mounting evidence implicates non-neuronal cells, including astrocytes and microglia, in the pathogenesis of both idiopathic and inherited PD. Herein we used both western analysis and immunofluorescence of pS65-ubiquitin to directly compare the activity of PINK1 in primary neurons, astrocytes, microglia, and oligodendrocyte progenitor cells cultured from the brains of wild-type (WT) and PINK1 knockout (KO) rat pups. Our findings that PINK1-dependent ubiquitin phosphorylation is predominantly in astrocytes supports increased priority for research on the function of PINK1 in astrocytes and the contribution of astrocyte dysfunction to PD pathogenesis.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.