NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
BackgroundZNF746 ve ZNF777, büyük Krüppel ilişkili kutu (KRAB) çinko parmak (ZNF) transkripsiyon faktörü ailesinin bir alt kümesine aittir. Bunlar, insandaki diğer dört üye gibi, ek bir korunmuş alan adı olan "bilinmeyen işlev alanı 3669" (DUF3669) içerir. Bu alt familyanın üyeleri üzerinde yapılan önceki çalışmalar, transkripsiyonel düzenleme ve anormal ZNF746 aşırı ekspresyonun Parkinson hastalığında nöronal hücre ölümüne yol açtığını ileri sürdü.Sonuçlar Burada, ZNF746a majör izoformunun N-terminal protein segmentlerinin ve ZNF777'nin orta derecede transkripsiyonel baskı faaliyetleri uygulamak için uyumlu hareket ettiğini gösteriyoruz. Tam potens, DUF3669, bir varyant KRAB etki alanı ve bitişik dizilerden oluşan sağlam konfigürasyona bağlıydı. DUF3669, içsel bir zayıf inhibitör aktivitesine katkıda bulunurken, izole edilmiş KRAB-AB etki alanları bastırmadı. Önemli olarak, DUF3669 yeni bir protein-protein etkileşim arayüzü sağlar ve oligomerlerde alt familya üyeleri arasındaki doğrudan fiziksel etkileşimi aracılık eder. Eksonlar 5 ve 6 tarafından kodlanan ZNF746 protein segmenti, potansiyel olarak K189'da sumoilasyon için bir kabul edici lizin varlığı nedeniyle baskılayıcı potensisini artırdı. Güçlü kanonik ZNF10 KRAB etki alanının baskılayıcı aktivitesi, DUF3669'un heterolog transferi ile artırılmadı ve DUF3669'un transkripsiyon üzerindeki etkisi için bağlamın önemine işaret etti. Ne ZNF746a ne de ZNF777 protein segmentleri hücrelerde TRIM28 ile stabil bir şekilde ilişkili değildir. İzoform ZNF746b, büyük izoformun aksine, tam uzunlukta bir KRAB-A alt etki alanı içerir, önemli ölçüde artan baskılayıcı potensi görüntülenir. Bu artış, TRIM28 ve SETDB1'in HAP1 nakavt modellerinde yer almadığı için KRAB etki alanları için bilinen kanonik mekanizmalardan kaynaklanmaktadır. KRAB-A içinde iyi korunmuş bir "MLE" dizisine uygun olan glutamik asit replasmanına bir glisin, baskılayıcı potenste kanonik ZNF10 KRAB etki alanına kıyasla daha güçlü bir kazanç sağladı. Her baskılayıcı aktivite kazancına TRIM28 proteini ile gelişmiş bir etkileşim eşlik etti.ConclusionDUF3669, varyant KRAB ve bitişik dizilerle muhtemelen sumolasyon tarafından düzenlenen bir N-terminal konfigürasyonda bir KRAB-ZNF proteini alt grubuna bir protein-protein etkileşim yüzeyi ekler. DUF3669 transkripsiyon baskı gücüne katkıda bulunur ve homo- ve hetero-oligomerizasyon özellikleri muhtemelen amniyot evrimi sırasında KRAB-ZNF transkripsiyon faktörlerinin düzenleyici repertuarını genişletmiştir.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundZNF746 and ZNF777 belong to a subset of the large Krüppel-associated box (KRAB) zinc finger (ZNF) transcription factor family. They contain, like four other members in human, an additional conserved domain, the "domain of unknown function 3669" (DUF3669). Previous work on members of this subfamily suggested involvement in transcriptional regulation and aberrant ZNF746 overexpression leads to neuronal cell death in Parkinson's disease.ResultsHere we demonstrate that N-terminal protein segments of the ZNF746a major isoform and ZNF777 act in concert to exert moderate transcriptional repression activities. Full potency depended on the intact configuration consisting of DUF3669, a variant KRAB domain and adjacent sequences. While DUF3669 contributes an intrinsic weak inhibitory activity, the isolated KRAB-AB domains did not repress. Importantly, DUF3669 provides a novel protein-protein interaction interface and mediates direct physical interaction between the members of the subfamily in oligomers. The ZNF746 protein segment encoded by exons 5 and 6 boosted repressor potency, potentially due to the presence of an acceptor lysine for sumoylation at K189. Repressor activity of the potent canonical ZNF10 KRAB domain was not augmented by heterologous transfer of DUF3669, pointing to the importance of context for DUF3669's impact on transcription. Neither ZNF746a nor ZNF777 protein segments stably associated with TRIM28 within cells. Isoform ZNF746b that contains, unlike the major isoform, a full-length KRAB-A subdomain, displayed substantially increased repressor potency. This increase is due to canonical mechanisms known for KRAB domains since it did not take place in HAP1 knockout models of TRIM28 and SETDB1. A glycine to glutamic acid replacement that complies with a bona fide conserved "MLE" sequence within KRAB-A led to a further strong gain in repressor potency to levels comparable to those of the canonical ZNF10 KRAB domain. Each gain of repressive activity was accompanied by an enhanced interaction with TRIM28 protein.ConclusionDUF3669 adds a protein-protein interaction surface to a subgroup of KRAB-ZNF proteins within an N-terminal configuration with variant KRAB and adjacent sequences likely regulated by sumoylation. DUF3669 contributes to transcriptional repression strength and its homo- and hetero-oligomerization characteristics probably extended the regulatory repertoire of KRAB-ZNF transcription factors during amniote evolution.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.