Alfa-sinüklein kaynaklı mitokondriyal disfonksiyon, sirtuin 3-bağımlı bir yolla aracılık eder.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

BackgroundMisfolding and aggregation of the presynaptic protein alpha-synuclein (αsyn) is a hallmark of Parkinson's disease (PD) and related synucleinopathies. Although predominantly localized in the cytosol, a body of evidence has shown that αsyn localizes to mitochondria and contributes to the disruption of key mitochondrial processes. Mitochondrial dysfunction is central to the progression of PD and mutations in mitochondrial-associated proteins are found in familial cases of PD. The sirtuins are highly conserved nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)-dependent enzymes that play a broad role in cellular metabolism and aging. Interestingly, mitochondrial sirtuin 3 (SIRT3) plays a major role in maintaining mitochondrial function and preventing oxidative stress, and is downregulated in aging and age-associated diseases such as neurodegenerative disorders. Herein, we hypothesize that αsyn is associated with decreased SIRT3 levels contributing to impaired mitochondrial dynamics and biogenesis in PD.MethodsThe level of mitochondrial SIRT3 was assessed in cells expressing oligomeric αsyn within the cytosolic and mitochondrial-enriched fractions. Mitochondrial integrity, respiration, and health were examined using several markers of mitochondrial dynamics and stress response and by measuring the rate of oxygen consumption (OCR). Our findings were validated in a rodent model of PD as well as in human post-mortem Lewy body disease (LBD) brain tissue.ResultsHere, we demonstrate that αsyn associates with mitochondria and induces a decrease in mitochondrial SIRT3 levels and mitochondrial biogenesis. We show that SIRT3 downregulation is accompanied by decreased phosphorylation of AMPK and cAMP-response element binding protein (CREB), as well as increased phosphorylation of dynamin-related protein 1 (DRP1), indicative of impaired mitochondrial dynamics. OCR was significantly decreased suggesting a mitochondria respiratory deficit. Interestingly treatment with AMPK agonist 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-d-ribofuranoside (AICAR) restores SIRT3 expression, improves mitochondrial function, and decreases αsyn oligomer formation in a SIRT3-dependent manner.ConclusionsTogether, our findings suggest that pharmacologically increasing SIRT3 levels can counteract αsyn-induced mitochondrial dysfunction by reducing αsyn oligomers and normalizing mitochondrial bioenergetics. These data support a protective role for SIRT3 in PD-associated pathways and contribute significant mechanistic insight into the interplay of SIRT3 and αsyn.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Presinaptik protein alfa-sinükleinin ( ⁇ syn) misfolding ve agregasyonu Parkinson hastalığının (PD) ve ilgili sinükleinopatilerin bir özelliğidir. Sitosolde ağırlıklı olarak lokalize olmasına rağmen, bir kanıt grubu ⁇ syn'in mitokondriye lokalize olduğunu ve önemli mitokondriyal süreçlerin bozulmasına katkıda bulunduğunu göstermiştir. Mitokondriyal disfonksiyon PD'nin ilerlemesinin merkezindedir ve mitokondri ile ilişkili proteinlerdeki mutasyonlar ailesel PD vakalarında bulunur. Sirtuinler, hücresel metabolizmada ve yaşlanmada geniş bir rol oynayan yüksek oranda korunmuş nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+) bağımlı enzimlerdir. İlginçtir ki, mitokondriyal sistruin 3 (SIRT3) mitokondriyal fonksiyonun korunmasında ve oksidatif stresin önlenmesinde önemli bir rol oynar ve yaşlanmada ve nörodejeneratif bozukluklar gibi yaşa bağlı hastalıklarda regüle edilir. Burada, ⁇ syn'in PD'de bozulmuş mitokondrial dinamiklere ve biyogeneze katkıda bulunan azalmış SIRT3 seviyeleri ile ilişkili olduğunu varsayıyoruz.MetodlarMitokondriyal SIRT3 seviyesi, sitosolik ve mitokondriyal zenginleştirilmiş fraksiyonlar içinde oligomerik ⁇ syn ifade eden hücrelerde değerlendirildi. Mitokondriyal bütünlük, solunum ve sağlık çeşitli mitokondriyal dinamikler ve stres tepkisi belirteçleri kullanılarak ve oksijen tüketiminin (OCR) hızını ölçerek incelenmiştir. Bulgularımız, PD'nin kemirgen modelinde ve insan postmortem Lewy vücut hastalığı (LBD) beyin dokusunda doğrulandı.SonuçlarBurada, ⁇ syn'in mitokondri ile ilişkili olduğunu ve mitokondriyal SIRT3 seviyelerinde ve mitokondriyal biyogenezde bir azalmaya neden olduğunu gösteriyoruz. SIRT3 downregülasyonuna AMPK ve cAMP-yanıt elemanı bağlayıcı proteinin (CREB) fosforilasyonunun azalmasının yanı sıra, bozulmuş mitokondrial dinamiklerin göstergesi olan dinamin ile ilişkili protein 1 (DRP1) fosforilasyonunun arttığını gösteriyoruz. OCR, mitokondri solunum açığını düşündüren önemli ölçüde azalmıştır. İlginç bir şekilde AMPK agonisti 5-aminoimidazol-4-karboxamid-1- ⁇ -d-ribofuranoside (AICAR) ile tedavi SIRT3 ekspresyonunu geri yükler, mitokondriyal fonksiyonu iyileştirir ve SIRT3 bağımlı bir şekilde ⁇ syn oligomer oluşumunu azaltır.ConclusionsTogether, bulgularımız farmakolojik olarak artan SIRT3 seviyelerinin ⁇ sin kaynaklı mitokondriyal disfonksiyonu azaltarak etkisiz hale getirebileceğini ileri sürmektedir. Bu veriler, PD ile ilişkili yollarda SIRT3 için koruyucu bir rolü destekler ve SIRT3 ve ⁇ syn'in etkileşimine önemli bir mekanistik içgörü katkıda bulunur.

İlgili konular