Periferik doğuştan bağışıklık ve bakteriyel sinyaller Parkinson hastalığında klinik heterojenite ile ilgilidir.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

The innate immune system is implicated in Parkinson's disease (PD), but peripheral in-vivo clinical evidence of the components and driving mechanisms involved and their relationship with clinical heterogeneity and progression to dementia remain poorly explored. We examined changes in peripheral innate immune-related markers in PD cases (n = 41) stratified according to risk of developing early dementia. 'Higher Risk'(HR) (n = 23) and 'Lower Risk' (LR) (n = 18) groups were defined according to neuropsychological predictors and MAPT H1/H2 genotype, and compared to age, gender and genotype-matched controls. Monocyte subsets and expression of key surface markers were measured using flow cytometry. Serum markers including alpha-synuclein, inflammasome-related caspase-1 and bacterial translocation-related endotoxin were measured using quantitative immuno-based assays. Specific markers were further investigated using monocyte assays and validated in plasma samples from a larger incident PD cohort (n = 95). We found that classical monocyte frequency was elevated in PD cases compared to controls, driven predominantly by the HR group, in whom Toll-Like Receptor (TLR)4+ monocytes and monocyte Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-2 (TREM2) expression were also increased. Monocyte Human Leukocyte Antigen (HLA)-DR expression correlated with clinical variables, with lower levels associated with worse cognitive/motor performance. Notably, monocyte changes were accompanied by elevated serum bacterial endotoxin, again predominantly in the HR group. Serum alpha-synuclein and inflammasome-related caspase-1 were decreased in PD cases compared to controls regardless of group, with decreased monocyte alpha-synuclein secretion in HR cases. Further, alpha-synuclein and caspase-1 correlated positively in serum and monocyte lysates, and in plasma from the larger cohort, though no associations were seen with baseline or 36-month longitudinal clinical data. Principal Components Analysis of all monocyte and significant serum markers indicated 3 major components. Component 1 (alpha-synuclein, caspase-1, TLR2+ monocytes) differentiated PD cases and controls in both groups, while Component 2 (endotoxin, monocyte TREM2, alpha-synuclein) did so predominantly in the HR group. Component 3 (classical monocytes, alpha-synuclein) also differentiated cases and controls overall in both groups. These findings demonstrate that systemic innate immune changes are present in PD and are greatest in those at higher risk of rapid progression to dementia. Markers associated with PD per-se (alpha-synuclein, caspase-1), differ from those related to cognitive progression and clinical heterogeneity (endotoxin, TREM2, TLR4, classical monocytes, HLA-DR), with mechanistic and therapeutic implications. Alpha-synuclein and caspase-1 are associated, suggesting inflammasome involvement common to all PD, while bacterial translocation associated changes may contribute towards progression to Parkinson's dementia. Additionally, HLA-DR-associated variations in antigen presentation/clearance may modulate existing clinical disease.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Doğuştan gelen bağışıklık sistemi Parkinson hastalığı (PD) ile ilişkilidir, ancak ilgili bileşenlerin ve sürüş mekanizmalarının periferik in-vivo klinik kanıtı ve klinik heterojenlik ve demans ilerlemesi ile ilişkileri zayıf bir şekilde araştırılmıştır. PD olgularında periferik doğuştan bağışıklıkla ilişkili belirteçlerdeki değişiklikleri (n = 41) erken demans gelişme riskine göre tabakalandırdık. 'Daha Yüksek Risk' (HR) (n = 23) ve 'Daha Düşük Risk' (LR) (n = 18) gruplar nöropsikolojik tahmincilere ve MAPT H1 / H2 genotipine göre tanımlandı ve yaşa, cinsiyete ve genotipe uyumlu kontrollere göre karşılaştırıldı. Monosit alt kümeleri ve anahtar yüzey belirteçlerinin ekspresyonu akış sitometrisi kullanılarak ölçüldü. Alfa-sinüklein, enflamasyona bağlı kaspaz-1 ve bakteriyel translokasyona bağlı endotoksin içeren serum belirteçleri nicel immüno bazlı tahliller kullanılarak ölçüldü. Spesifik belirteçler, monosit tahlilleri kullanılarak daha fazla araştırıldı ve daha büyük bir olay PD kohortundan (n = 95) plazma örneklerinde doğrulandı. PD vakalarında klasik monosit sıklığının kontrollere kıyasla yükseldiğini, ağırlıklı olarak Tol-Like Reseptör (TLR)4+ monosit ve monosit Tetikleyici Reseptör'ün Miyeloid hücreler-2 (TREM2) ekspresyonunda da arttığı tespit edildi. Monosit İnsan Lökosit Antijeni (HLA)-DR ekspresyonu klinik değişkenlerle ilişkiliyken, daha düşük seviyeler daha kötü bilişsel/motor performans ile ilişkilidir. Özellikle, monosit değişikliklerine, ağırlıklı olarak İK grubunda olan yüksek serum bakteriyel endotoksin eşlik etti. Serum alfa-sinüklein ve enflamasyonla ilişkili kaspaz-1, PD vakalarında gruptan bağımsız olarak kontrollere kıyasla azalmış, İK vakalarında monosit alfa-sinüklein salgılanması azalmıştır. Ayrıca, alfa-sinüklein ve kaspaz-1, serum ve monosit lizatlarda ve daha büyük kohorttan plazmada pozitif korelasyon gösterdi, ancak temel veya 36 aylık uzunlamasına klinik verilerle hiçbir ilişki görülmedi. Tüm monosit ve önemli serum belirteçlerinin ana bileşenlerinin analizinde 3 ana bileşen belirtilmiştir. Bileşen 1 (alfa-sinüklein, kaspaz-1, TLR2+ monositler) her iki grupta PD vakalarını ve kontrollerini farklılaştırırken, Bileşen 2 (endotoksin, monosit TREM2, alfa-sinüklein) İK grubunda ağırlıklı olarak bunu yaptı. Bileşen 3 (klasik monositler, alfa-sinüklein) de vakaları farklılaştırdı ve her iki grupta da genel olarak kontrol etti. Bu bulgular, sistemik doğuştan gelen bağışıklık değişikliklerinin PD'de mevcut olduğunu ve bunama için hızlı ilerleme riski yüksek kişilerde en büyük olduğunu göstermektedir. PD per-se (alfa-sinüklein, kaspaz-1) ile ilişkili işaretleyiciler, bilişsel ilerleme ve klinik heterojenite (endotoksin, TREM2, TLR4, klasik monositler, HLA-DR) ile ilgili olanlardan, mekanistik ve terapötik etkilerle farklıdır. Alfa-sinüklein ve kaspaz-1 ilişkili olup, tüm PD'lerde yaygın olan enflamasyon tutulumunu öne sürerken, bakteriyel translokasyonla ilişkili değişiklikler Parkinson demansına ilerleme yolunda katkıda bulunabilir. Ek olarak, antijen sunumu / temizliğindeki HLA-DR ile ilişkili varyasyonlar mevcut klinik hastalığı modüle edebilir.

İlgili konular