Dopaminerjik nöronlarda ubiquitin-proteazom sisteminin erken başlangıçlı bozulması ⁇ -sinüklein tarafından neden olur.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disorder characterised by the accumulation of misfolded α-synuclein in selected brain regions, including the substantia nigra pars compacta (SNpc), where marked loss of dopaminergic neurons is also observed. Yet, the relationship between misfolded α-synuclein and neurotoxicity currently remains unclear. As the principal route for degradation of misfolded proteins in mammalian cells, the ubiquitin-proteasome system (UPS) is critical for maintenance of cellular proteostasis. Misfolded α-synuclein impairs UPS function and contributes to neuronal death in vitro. Here, we examine its effects in vivo using adeno-associated viruses to co-express A53T α-synuclein and the ubiquitinated reporter protein UbG76V-GFP in rat SNpc. We found that α-synuclein over-expression leads to early-onset catalytic impairment of the 26S proteasome with associated UPS dysfunction, preceding the onset of behavioural deficits and dopaminergic neurodegeneration. UPS failure in dopaminergic neurons was also associated with selective accumulation of α-synuclein phosphorylated at the serine 129 residue, which has previously been linked to increased neurotoxicity. Our study highlights a role for α-synuclein in disturbing proteostasis which may contribute to neurodegeneration in vivo.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığı, belirli beyin bölgelerinde yanlış katlanmış ⁇ -sinüklein birikimi ile karakterize olan, substantia nigra pars compaca (SNpc) dahil olmak üzere, belirgin dopaminerjik nöron kaybının da gözlendiği bir progresif nörodejeneratif bozukluktur. Yine de, yanlış katlanmış ⁇ -sinüklein ve nörotoksisite arasındaki ilişki şu anda belirsizliğini korumaktadır. Memeli hücrelerinde yanlış katlanmış proteinlerin bozulması için ana yol olarak, ubiquitin-proteasome sistemi (UPS) hücresel proteostazın bakımı için kritik öneme sahiptir. Yanlış katlanmış ⁇ -sinüklein, UPS fonksiyonunu bozar ve in vitro nöronal ölüme katkıda bulunur. Burada, A53T ⁇ -synüklein ve ubibiquitinated muhabir proteini UbG76V-GFP'yi sıçan SNpc'de eş zamanlı olarak ifade etmek için adeno-ilişkili virüsleri kullanarak in vivo'daki etkilerini inceliyoruz. ⁇ -sinüklein aşırı ekspresyonunun 26S proteazomun erken başlangıçlı katalitik bozukluğuna yol açtığını, davranışsal açıkların ve dopaminerjik nörodejenerasyonun başlamasından önce, ilişkili UPS disfonksiyonu ile ilişkili olduğunu bulduk. Dopaminerjik nöronlardaki UPS yetmezliği, daha önce artan nörotoksisite ile bağlantılı olan 129 kalıntısında ⁇ -sinüklein fosforile edilen seçici birikimi ile de ilişkilendirildi. Çalışmamız, ⁇ -sinükleinin rahatsız edici proteostazda rol oynadığını ve bu da in vivo nörodejenerasyonuna katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.

İlgili konular