Nörodejeneratif Hastalıklar için AAV-Medyalı Gen Terapilerine Nöroinflamatuar Yanıtların Yönetimi.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Recently, adeno-associated virus (AAV)-mediated gene therapies have attracted clinical interest for treating neurodegenerative diseases including spinal muscular atrophy (SMA), Canavan disease (CD), Parkinson's disease (PD), and Friedreich's ataxia (FA). The influx of clinical findings led to the first approved gene therapy for neurodegenerative disorders in 2019 and highlighted new safety concerns for patients. Large doses of systemically administered AAV stimulate host immune responses, resulting in anti-capsid and anti-transgene immunity with implications for transgene expression, treatment longevity, and patient safety. Delivering lower doses directly to the central nervous system (CNS) is a promising alternative, resulting in higher transgene expression with decreased immune responses. However, neuroinflammatory responses after CNS-targeted delivery of AAV are a critical concern. Reported signs of AAV-associated neuroinflammation in preclinical studies include dorsal root ganglion (DRG) and spinal cord pathology with mononuclear cell infiltration. In this review, we discuss ways to manage neuroinflammation, including choice of AAV capsid serotypes, CNS-targeting routes of delivery, genetic modifications to the vector and/or transgene, and adding immunosuppressive strategies to clinical protocols. As additional gene therapies for neurodegenerative diseases enter clinics, tracking biomarkers of neuroinflammation will be important for understanding the impact immune reactions can have on treatment safety and efficacy.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Son zamanlarda, adeno-ilişkili virüs (AAV) aracılı gen terapileri, spinal kas atrofisi (SMA), Canavan hastalığı (CD), Parkinson hastalığı (PD) ve Friedreich'in ataksi (FA) dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde klinik ilgi çekmiştir. Klinik bulguların akını, 2019'da nörodejeneratif bozukluklar için ilk onaylanmış gen tedavisine yol açtı ve hastalar için yeni güvenlik endişelerini vurguladı. Sistemik olarak uygulanan AAV'nin büyük dozları konak bağışıklık tepkilerini uyarır, bu da transgen ekspresyon, tedavi uzun ömürlülüğü ve hasta güvenliği için etkileri olan anti-kapsid ve anti-transgen bağışıklığına neden olur. Daha düşük dozların doğrudan merkezi sinir sistemine (CNS) verilmesi umut verici bir alternatiftir ve bağışıklık yanıtlarının azalmasıyla daha yüksek transgen ekspresyonu ile sonuçlanır. Bununla birlikte, CNS-hedefli AAV doğumundan sonra nöroinflamatuar yanıtlar kritik bir endişe kaynağıdır. Preklinik çalışmalarda AAV ile ilişkili nöroinflamasyonun bildirilen belirtileri dorsal kök gangliyon (DRG) ve mononükleer hücre infiltrasyonu ile omurilik patolojisini içerir. Bu incelemede, AAV kapsid serotiplerinin seçimi, CNS hedefleyici doğum yolları, vektör ve / veya transgene genetik modifikasyonları ve klinik protokollere immünosupresif stratejiler ekleme dahil olmak üzere nöroinflamasyonu yönetme yollarını tartışıyoruz. Nörodejeneratif hastalıklar için ek gen terapileri kliniklere girerken, nöroinflamasyon biyobelirteçlerinin izlenmesi, bağışıklık reaksiyonlarının tedavi güvenliği ve etkinliği üzerindeki etkisini anlamak için önemli olacaktır.

İlgili konular