Sinir sisteminde ⁇ -sinüklein agregasyonunun başlatılması ve yayılması.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

The two main pathological hallmarks of Parkinson's disease are loss of dopamine neurons in the substantia nigra pars compacta and proteinaceous amyloid fibrils composed mostly of α-synuclein, called Lewy pathology. Levodopa to enhance dopaminergic transmission remains one of the most effective treatment for alleviating the motor symptoms of Parkinson's disease (Olanow, Mov Disord 34:812-815, 2019). In addition, deep brain stimulation (Bronstein et al., Arch Neurol 68:165, 2011) to modulate basal ganglia circuit activity successfully alleviates some motor symptoms. MRI guided focused ultrasound in the subthalamic nucleus is a promising therapeutic strategy as well (Martinez-Fernandez et al., Lancet Neurol 17:54-63, 2018). However, to date, there exists no treatment that stops the progression of this disease. The findings that α-synuclein can be released from neurons and inherited through interconnected neural networks opened the door for discovering novel treatment strategies to prevent the formation and spread of Lewy pathology with the goal of halting PD in its tracks. This hypothesis is based on discoveries that pathologic aggregates of α-synuclein induce the endogenous α-synuclein protein to adopt a similar pathologic conformation, and is thus self-propagating. Phase I clinical trials are currently ongoing to test treatments such as immunotherapy to prevent the neuron to neuron spread of extracellular aggregates. Although tremendous progress has been made in understanding how Lewy pathology forms and spreads throughout the brain, cell intrinsic factors also play a critical role in the formation of pathologic α-synuclein, such as mechanisms that increase endogenous α-synuclein levels, selective expression profiles in distinct neuron subtypes, mutations and altered function of proteins involved in α-synuclein synthesis and degradation, and oxidative stress. Strategies that prevent the formation of pathologic α-synuclein should consider extracellular release and propagation, as well as neuron intrinsic mechanisms.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığının iki ana patolojik özelliği, çoğunlukla Lewy patolojisi olarak adlandırılan ⁇ -sinüklein'den oluşan substantia nigra pars compakta ve proteinaseöz amiloid fibrillerde dopamin nöronlarının kaybıdır. Dopaminerjik iletimi arttırmak için Levodopa, Parkinson hastalığının motor semptomlarını hafifletmek için en etkili tedavilerden biri olmaya devam etmektedir (Olanow, Mov Disord 34:812-815, 2019). Buna ek olarak, bazal gangliya devre aktivitesini modüle etmek için derin beyin stimülasyonu (Bronstein ve ark., Arch Neurol 68:165, 2011) bazı motor semptomları başarıyla hafifletir. Subtalamik çekirdekte MRI güdümlü odaklı ultrason da umut verici bir terapötik stratejidir (Martinez-Fernandez et al., Lancet Neurol 17:54-63, 2018). Bununla birlikte, bugüne kadar, bu hastalığın ilerlemesini durduran bir tedavi yoktur. ⁇ -sinükleinin nöronlardan salınabileceği ve birbirine bağlı sinir ağları yoluyla miras bırakılabileceğine dair bulgular, izlerinde PD'yi durdurma hedefiyle Lewy patolojisinin oluşumunu ve yayılmasını önlemek için yeni tedavi stratejileri keşfetmenin kapısını açtı. Bu hipotez, ⁇ -synüklein'in patolojik agregalarının benzer bir patolojik konformasyonu benimsemek için endojen ⁇ -synüklein proteinini indüklediği ve böylece kendi kendini yayan keşiflere dayanmaktadır. Evre I klinik çalışmaları şu anda nöronun hücre dışı agregaların nöron yayılmasına yayılmasını önlemek için immünoterapi gibi tedavileri test etmek için devam etmektedir. Lewy patolojisinin beyinde nasıl oluştuğunu ve yayıldığını anlamada muazzam ilerleme kaydedilmiş olsa da, hücre içsel faktörleri, endojen ⁇ -sinüklein seviyelerini artıran mekanizmalar, farklı nöron alt tiplerinde seçici ifade profilleri, mutasyonlar ve ⁇ -sinüklein sentezi ve bozulmasına katılan proteinlerin değişmiş işlevi ve oksidatif stres gibi patolojik ⁇ -sinüklein oluşumunda da kritik bir rol oynamaktadır. Patolojik ⁇ -sinüklein oluşumunu önleyen stratejiler, hücre dışı salınım ve yayılmanın yanı sıra nöron içsel mekanizmalarını da göz önünde bulundurmalıdır.

İlgili konular