Nükleer Faktör- ⁇ B Disregülasyon ve ⁇ -Synüklein Patolojisi: Parkinson Hastalığının Patogenezinde Kritik Etkileşim.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

The loss of dopaminergic neurons of the nigrostriatal system underlies the onset of the typical motor symptoms of Parkinson's disease (PD). Lewy bodies (LB) and Lewy neurites (LN), proteinaceous inclusions mainly composed of insoluble α-synuclein (α-syn) fibrils are key neuropathological hallmarks of the brain of affected patients. Compelling evidence supports that in the early prodromal phases of PD, synaptic terminal and axonal alterations initiate and drive a retrograde degeneration process culminating with the loss of nigral dopaminergic neurons. This notwithstanding, the molecular triggers remain to be fully elucidated. Although it has been shown that α-syn fibrillary aggregation can induce early synaptic and axonal impairment and cause nigrostriatal degeneration, we still ignore how and why α-syn fibrillation begins. Nuclear factor-κB (NF-κB) transcription factors, key regulators of inflammation and apoptosis, are involved in the brain programming of systemic aging as well as in the pathogenesis of several neurodegenerative diseases. The NF-κB family of factors consists of five different subunits (c-Rel, p65/RelA, p50, RelB, and p52), which combine to form transcriptionally active dimers. Different findings point out a role of RelA in PD. Interestingly, the nuclear content of RelA is abnormally increased in nigral dopamine (DA) neurons and glial cells of PD patients. Inhibition of RelA exert neuroprotection against (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) MPTP and 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) toxicity, suggesting that this factor decreases neuronal resilience. Conversely, the c-Rel subunit can exert neuroprotective actions. We recently described that mice deficient for c-Rel develop a PD-like motor and non-motor phenotype characterized by progressive brain α-syn accumulation and early synaptic changes preceding the frank loss of nigrostriatal neurons. This evidence supports that dysregulations in this transcription factors may be involved in the onset of PD. This review highlights observations supporting a possible interplay between NF-κB dysregulation and α-syn pathology in PD, with the aim to disclose novel potential mechanisms involved in the pathogenesis of this disorder.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Nigrostriyal sistemin dopaminerjik nöronlarının kaybı, Parkinson hastalığının (PD) tipik motor semptomlarının başlangıcının temelini oluşturur. Lewy cisimleri (LB) ve Lewy neurites (LN), esas olarak çözünmeyen ⁇ -synüklein ( ⁇ -syn) fibrillerinden oluşan proteinaseöz inklüzyonlar, etkilenen hastaların beyninin önemli nöropatolojik özellikleridir. Zorlayıcı kanıtlar, PD'nin erken prodromal fazlarında, sinaptik terminal ve aksonal değişikliklerin, nitral dopaminerjik nöronların kaybıyla sonuçlanan retrograd bir dejenerasyon sürecini başlatıp sürdürdüğünü desteklemektedir. Buna rağmen, moleküler tetikleyiciler tamamen aydınlatılmaya devam etmektedir. Her ne kadar ⁇ -syn fibriler agregasyonunun erken sinaptik ve aksonal bozulmaya neden olabileceği ve nigrostriyal dejenerasyona neden olabileceği gösterilse de, ⁇ -syn fibrilasyonunun nasıl ve neden başladığını hala görmezden geliyoruz. Nükleer faktör- ⁇ B (NF- ⁇ B) transkripsiyon faktörleri, inflamasyon ve apoptozun kilit düzenleyicileri, sistemik yaşlanmanın beyin programlamasında ve çeşitli nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde rol oynar. NF- ⁇ B faktör ailesi, transkripsiyonel olarak aktif dimerleri oluşturmak için birleşen beş farklı alt birimden (c-Rel, p65 / RelA, p50, RelB ve p52) oluşur. Farklı bulgular, PD'de Rela'nın bir rolüne işaret ediyor. İlginçtir ki, ReLA'nın nükleer içeriği, PD hastalarının nitral dopamin (DA) nöronlarında ve glial hücrelerinde anormal bir şekilde artmaktadır. ReLA inhibisyonu, (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) MPTP ve 1-metil-4-fenilpiridinium (MPP+) toksisitesine karşı nöroproteksiyon uygular ve bu faktörün nöronal direnci azalttığını öne sürer. Tersine, c-Rel alt birimi nöroprotektif eylemler uygulayabilir. Yakın zamanda, c-Rel için yetersiz olan farelerin, progresif beyin ⁇ -syn birikimi ve nigrostriyal nöronların açık kaybından önce erken sinaptik değişikliklerle karakterize edilen PD benzeri bir motor ve motor olmayan fenotip geliştirdiğini açıkladık. Bu kanıt, bu transkripsiyon faktörlerindeki düzensizliklerin PD başlangıcına dahil olabileceğini desteklemektedir. Bu inceleme, bu bozukluğun patogenezinde yer alan yeni potansiyel mekanizmaları ifşa etmek amacıyla PD'de NF- ⁇ B disregülasyonu ve ⁇ -syn patolojisi arasında olası bir etkileşimi destekleyen gözlemleri vurgulamaktadır.

İlgili konular