Glukoserebrosidaz Parkinson Hastalığı için Büyük Bir Risk Faktörü Olarak Defektler.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Heterozygous mutations of the GBA1 gene, encoding for lysosomal enzyme glucocerebrosidase (GCase), occur in a considerable percentage of all patients with sporadic Parkinson's disease (PD), varying between 8% and 12% across the world. Genome wide association studies have confirmed the strong correlation between PD and GBA1 mutations, pointing to this element as a major risk factor for PD, possibly the most important one after age. The pathobiological mechanisms underlying the link between a defective function of GCase and the development of PD are still unknown and are currently the focus of intense investigation in the community of pre-clinical and clinical researchers in the PD field. A major controversy regards the fact that, despite the unequivocal correlation between the presence of GBA1 mutations and the risk of developing PD, only a minority of asymptomatic carriers with GBA1 mutations convert to PD in their lifetime. GBA1 mutations reduce the enzymatic function of GCase, impairing lysosomal efficiency and the cellular ability to dispose of pathological alpha-synuclein. Changes in the cellular lipidic content resulting from the accumulation of glycosphingolipids, triggered by lysosomal dysfunction, may contribute to the pathological modification of alpha-synuclein, due to its ability to interact with cell membrane lipids. Mutant GCase can impair mitochondrial function and cause endoplasmic reticulum stress, thereby impacting on cellular energy production and proteostasis. Importantly, reduced GCase activity is associated with clear activation of microglia, a major mediator of neuroinflammatory response within the brain parenchyma, which points to neuroinflammation as a major consequence of GCase dysfunction. In this present review article, we summarize the current knowledge on the role of GBA1 mutations in PD development and their phenotypic correlations. We also discuss the potential role of the GCase pathway in the search for PD biomarkers that may enable the development of disease modifying therapies. Answering these questions will aid clinicians in offering more appropriate counseling to the patients and their caregivers and provide future directions for PD preclinical research.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

GBA1 geninin heterozigot mutasyonları, lizozomal enzim glukocerebrosidaz (GCase) için kodlama, sporadik Parkinson hastalığı (PD) olan tüm hastaların önemli bir yüzdesinde meydana gelir ve dünya çapında %8 ila %12 arasında değişir. Genom geniş dernek çalışmaları, PD ve GBA1 mutasyonları arasındaki güçlü korelasyonu doğrulayarak, bu elementi PD için büyük bir risk faktörü olarak işaret etti, muhtemelen yaştan sonra en önemli olanı. GCase'in kusurlu bir fonksiyonu ile PD'nin gelişimi arasındaki bağlantının altında yatan patobiyolojik mekanizmalar hala bilinmemektedir ve şu anda PD alanındaki klinik öncesi ve klinik araştırmacıların topluluğunda yoğun bir araştırmanın odak noktasıdır. Büyük bir tartışma, GBA1 mutasyonlarının varlığı ile PD geliştirme riski arasındaki kesin korelasyona rağmen, GBA1 mutasyonlarına sahip asemptomatik taşıyıcıların sadece bir azının yaşamları boyunca PD'ye dönüştüğünü kabul etmektedir. GBA1 mutasyonları, GCase'in enzimatik işlevini azaltır, lizozomal verimliliği bozar ve patolojik alfa-sinüklein'den kurtulma hücresel yeteneğini azaltır. Lizozomal disfonksiyon tarafından tetiklenen glikosfingolipidlerin birikmesinden kaynaklanan hücresel lipid içeriğindeki değişiklikler, hücre zarı lipidleri ile etkileşime girme kabiliyeti nedeniyle alfa-sinükleinin patolojik modifikasyonuna katkıda bulunabilir. Mutant GCase mitokondriyal fonksiyonu bozabilir ve endoplazmik retikulum stresine neden olabilir, böylece hücresel enerji üretimi ve proteostaz üzerinde etkili olur. Önemli olarak, azaltılmış GCase aktivitesi, beyin parankiması içinde nöroinflamatuvar yanıtın önemli bir aracısı olan mikroglianın açık aktivasyonu ile ilişkilidir ve bu da GCase disfonksiyonunun önemli bir sonucu olarak nöroinflamasyonu işaret eder. Bu mevcut inceleme makalesinde, GBA1 mutasyonlarının PD gelişiminde rolü ve fenotipik korelasyonları hakkındaki mevcut bilgileri özetlemekteyiz. Ayrıca, GCase yolunun hastalık modifiye terapilerinin geliştirilmesine olanak sağlayabilecek PD biyobelirteçleri arayışındaki potansiyel rolünü tartışıyoruz. Bu soruları cevaplamak, klinisyenlerin hastalara ve bakıcılarına daha uygun danışmanlık sunmalarına yardımcı olacak ve PD preklinik araştırma için gelecekteki talimatları sağlayacaktır.

İlgili konular