Skd3 (insan ClpB), 3-metilglutaconic aciduria bağlantılı mutasyonlar tarafından inaktive edilen güçlü bir mitokondriyal protein disaggregasıdır.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Cells have evolved specialized protein disaggregases to reverse toxic protein aggregation and restore protein functionality. In nonmetazoan eukaryotes, the AAA+ disaggregase Hsp78 resolubilizes and reactivates proteins in mitochondria. Curiously, metazoa lack Hsp78. Hence, whether metazoan mitochondria reactivate aggregated proteins is unknown. Here, we establish that a mitochondrial AAA+ protein, Skd3 (human ClpB), couples ATP hydrolysis to protein disaggregation and reactivation. The Skd3 ankyrin-repeat domain combines with conserved AAA+ elements to enable stand-alone disaggregase activity. A mitochondrial inner-membrane protease, PARL, removes an autoinhibitory peptide from Skd3 to greatly enhance disaggregase activity. Indeed, PARL-activated Skd3 solubilizes α-synuclein fibrils connected to Parkinson's disease. Human cells lacking Skd3 exhibit reduced solubility of various mitochondrial proteins, including anti-apoptotic Hax1. Importantly, Skd3 variants linked to 3-methylglutaconic aciduria, a severe mitochondrial disorder, display diminished disaggregase activity (but not always reduced ATPase activity), which predicts disease severity. Thus, Skd3 is a potent protein disaggregase critical for human health.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Hücreler, toksik protein agregasyonunu tersine çevirmek ve protein işlevselliğini geri kazanmak için özelleşmiş protein disagregazları geliştirmiştir. Metazoan olmayan ökaryotlarda, AAA + diaggregaz Hsp78, mitokondrideki proteinleri yeniden çözünür ve yeniden etkinleştirir. İlginçtir ki, metazoa Hsp78'den yoksun. Bu nedenle, metazoan mitokondrinin birleştirilmiş proteinleri yeniden aktive edip etmediği bilinmemektedir. Burada, bir mitokondriyal AAA + proteini olan Skd3 (insan ClpB) çiftlerinin ATP hidrolizini protein ayrışması ve reaktivasyonuna bağladıklarını tespit ettik. Skd3 ankyrin-repeat alan adı, tek başına disagregaz aktivitesini etkinleştirmek için korunmuş AAA+ elemanlarıyla birleşir. Bir mitokondriyal iç membran proteazı olan PARL, disaggregas aktivitesini büyük ölçüde arttırmak için Skd3'ten otoenhibitör bir peptid çıkarır. Gerçekten de PARL ile aktive edilen Skd3, Parkinson hastalığına bağlı ⁇ -sinüklein fibrillerini çözündürür. Skd3 eksikliği olan insan hücreleri, anti-apoptotik Hax1 de dahil olmak üzere çeşitli mitokondriyal proteinlerin çözünürlüğünü azaltır. Önemli olarak, şiddetli bir mitokondriyal bozukluk olan 3-metilglutaconic aciduria ile bağlantılı Skd3 varyantları, hastalık şiddetini tahmin eden azalmış disaggregase aktivitesini (ancak her zaman ATPaz aktivitesini azaltmamıştır) gösterir. Bu nedenle, Skd3, insan sağlığı için kritik olan güçlü bir protein disaggregasıdır.

İlgili konular