Büyük ölçekli yol spesifik polijenik risk ve transkriptomik topluluk ağ analizi Parkinson hastalığında yeni fonksiyonel yolları tanımlar.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Polygenic inheritance plays a central role in Parkinson disease (PD). A priority in elucidating PD etiology lies in defining the biological basis of genetic risk. Unraveling how risk leads to disruption will yield disease-modifying therapeutic targets that may be effective. Here, we utilized a high-throughput and hypothesis-free approach to determine biological processes underlying PD using the largest currently available cohorts of genetic and gene expression data from International Parkinson's Disease Genetics Consortium (IPDGC) and the Accelerating Medicines Partnership-Parkinson's disease initiative (AMP-PD), among other sources. We applied large-scale gene-set specific polygenic risk score (PRS) analyses to assess the role of common variation on PD risk focusing on publicly annotated gene sets representative of curated pathways. We nominated specific molecular sub-processes underlying protein misfolding and aggregation, post-translational protein modification, immune response, membrane and intracellular trafficking, lipid and vitamin metabolism, synaptic transmission, endosomal-lysosomal dysfunction, chromatin remodeling and apoptosis mediated by caspases among the main contributors to PD etiology. We assessed the impact of rare variation on PD risk in an independent cohort of whole-genome sequencing data and found evidence for a burden of rare damaging alleles in a range of processes, including neuronal transmission-related pathways and immune response. We explored enrichment linked to expression cell specificity patterns using single-cell gene expression data and demonstrated a significant risk pattern for dopaminergic neurons, serotonergic neurons, hypothalamic GABAergic neurons, and neural progenitors. Subsequently, we created a novel way of building de novo pathways by constructing a network expression community map using transcriptomic data derived from the blood of PD patients, which revealed functional enrichment in inflammatory signaling pathways, cell death machinery related processes, and dysregulation of mitochondrial homeostasis. Our analyses highlight several specific promising pathways and genes for functional prioritization and provide a cellular context in which such work should be done.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Polijenik kalıtım Parkinson hastalığında (PD) merkezi bir rol oynar. PD etiyolojisinin aydınlatılmasında bir öncelik, genetik riskin biyolojik temelini tanımlamada yatmaktadır. Riskin bozulmaya nasıl yol açtığını anlamak, etkili olabilecek hastalık değiştirici terapötik hedefler verecektir. Burada, Uluslararası Parkinson Hastalığı Genetik Konsorsiyumu (IPDGC) ve Hızlanan İlaçlar Ortaklığı-Parkinson hastalığı girişiminin (AMP-PD) mevcut en büyük genetik ve gen ekspresyonu verilerini kullanarak PD'nin altında yatan biyolojik süreçleri belirlemek için yüksek verimli ve hipotezsiz bir yaklaşım kullandık. PD riski üzerindeki ortak varyasyonun, kürlenmiş yolların temsilcisi olan halka açık gen setlerine odaklanan rolünü değerlendirmek için büyük ölçekli gen kümesi spesifik polijenik risk skoru (PRS) analizleri uyguladık. Protein yanlış katlanması ve agregasyonu, translasyon sonrası protein modifikasyonu, bağışıklık yanıtı, membran ve hücre içi kaçakçılık, lipid ve vitamin metabolizması, sinaptik iletim, endozomal-lizomal disfonksiyon, kromatin remodelleme ve apoptozun altında yatan spesifik moleküler alt süreçleri PD etiyolojisine ana katkı sağlayanlar arasında gösterdik. Tüm genom dizileme verilerinin bağımsız bir kohortundaki nadir varyasyonun PD riski üzerindeki etkisini değerlendirdik ve nöronal iletimle ilgili yollar ve bağışıklık yanıtı da dahil olmak üzere bir dizi süreçte nadir zarar veren alellerin yüküne dair kanıtlar bulduk. Tek hücreli gen ekspresyonu verilerini kullanarak ifade hücresi özgüllüğü kalıplarına bağlı zenginleşmeyi araştırdık ve dopaminerjik nöronlar, serotonerjik nöronlar, hipotalamik GABAerjik nöronlar ve sinirsel progenitörler için önemli bir risk modeli gösterdik. Daha sonra, PD hastalarının kanından elde edilen transkriptomik verileri kullanarak bir ağ ifade topluluğu haritası oluşturarak de novo yolları inşa etmenin yeni bir yolunu yarattık, bu da enflamatuar sinyalizasyon yollarında fonksiyonel zenginleşmeyi, hücre ölümü makineleri ile ilgili süreçleri ve mitokondriyal homeostazın disregülasyonunu ortaya çıkardı. Analizlerimiz, fonksiyonel önceliklendirme için birkaç spesifik umut verici yolu ve geni vurgulamaktadır ve bu tür çalışmaların yapılması gereken hücresel bir bağlam sağlar.

İlgili konular