NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Levodopa (L-DOPA) tedavisi Parkinson hastalığı (PD) için ana altın standart tedavisidir. İyi antiparkinson etkilerinin yanı sıra, bu ilacın uzun süreli kullanımı, L-DOPA kaynaklı diskinezi (LID) olarak bilinen istemsiz hareketlerin gelişimi ile ilişkilidir. L-DOPA kaynaklı diskinezi, dorsal striatumun spiny projeksiyon nöronlarında (SPN'ler) bulunan dopamin (DA) D1 reseptörlerinin duyarlılığı ile bağlantılıdır. Çeşitli kanıtlar, LID'nin ortaya çıkışının striatal D1 / cAMP / PKA / DARPP-32 ve hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinazlarla (ERK1/2) ilişkili olarak anormal N-metil-d-aspartat (NMDA) reseptör fonksiyonuna bağlı aşırı aktivasyon ile ilişkili olabileceğini göstermiştir. Ek olarak, striatum içinde ERK1/2, D1 reseptörüne bağımlı bir şekilde, DA tükenmesi ve L-DOPA tedavisi altında rapamisin kompleksi 1 (mTORC1) yolunun memeli hedefinin aktivitesini modüle edebilir. Tutarlı olarak, artan mTORC1 sinyallemesi, L-DOPA'nın kronik uygulaması sırasında ortaya çıkar ve diskinezinin şiddeti ile yüksek bir korelasyon gösterir. Ayrıca, D1 / PKA / DARPP-32 kaskatının anormal aktivasyonu, PKA Ser845 yerinde alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit (AMPA) reseptörünün GluA1 alt biriminin artan fosforilasyonu ile paraleldir. GluA1, uyarıcı AMPA reseptör aracılı iletimi teşvik eder ve diskinetik hayvanların kortikostriyal sinapslarında bulunan değişikliklerle ilgili olabilir. Çalışmamızda, L-DOPA ile tedavi edilen parkinson sıçanlarında iki yönlü striatal sinaptik plastisitenin modülasyonunda mTORC1 yol aktivasyonunun rolünü araştırdık. Rapamisin'in L-DOPA'ya birlikte uygulanmasıyla mTORC1'in inhibisyonu, bu ilacın terapötik etkisini hesaba katarak LID ekspresyonunun büyüklüğünü sınırlayabildi. Özellikle davranışsal veriler, L-DOPA ile tedavi edilen sıçanlarda, rapamisin yönetiminin anormal istemsiz hareketlerin (yani eksenel ve orolingual diskinezi) farklı bileşenlerinin seçici bir şekilde azalmasını sağladığını göstermiştir. Ayrıca, ex vivo yama kelepçesi ve SPN'lerin hücre içi kayıtları, mTORC1'in farmakolojik inhibisyonunun, sadece L-DOPA ile tedavi edilen diskinetik sıçanlarla karşılaştırıldığında fizyolojik iki yönlü bir plastisite ile ilişkili olduğunu ortaya koydu. Bu çalışma, PD'nin kemirgen modellerinde kronik L-DOPA tedavisi altında striatal çift yönlü plastisite kaybını önlemek için mTORC1 inhibisyonunun önemli rolünü ortaya koymaktadır.
Özgün kaynak özetini okuyun
Levodopa (L-DOPA) treatment is the main gold-standard therapy for Parkinson disease (PD). Besides good antiparkinsonian effects, prolonged use of this drug is associated to the development of involuntary movements known as L-DOPA-induced dyskinesia (LID). L-DOPA-induced dyskinesia is linked to a sensitization of dopamine (DA) D1 receptors located on spiny projection neurons (SPNs) of the dorsal striatum. Several evidences have shown that the emergence of LID can be related to striatal D1/cAMP/PKA/DARPP-32 and extracellular signal-regulated kinases (ERK1/2) pathway overactivation associated to aberrant N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor function. In addition, within striatum, ERK1/2 is also able to modulate in a D1 receptor-dependent manner the activity of the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway under DA depletion and L-DOPA therapy. Consistently, increased mTORC1 signaling appears during chronic administration of L-DOPA and shows a high correlation with the severity of dyskinesia. Furthermore, the abnormal activation of the D1/PKA/DARPP-32 cascade is paralleled by increased phosphorylation of the GluA1 subunit of the α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor at the PKA Ser845 site. The GluA1 promotes excitatory AMPA receptor-mediated transmission and may be implicated in the alterations found at the corticostriatal synapses of dyskinetic animals. In our study, we investigated the role of mTORC1 pathway activation in modulating bidirectional striatal synaptic plasticity in L-DOPA-treated parkinsonian rats. Inhibition of mTORC1 by coadministration of rapamycin to L-DOPA was able to limit the magnitude of LID expression, accounting for a therapeutic effect of this drug. In particular, behavioral data showed that, in L-DOPA-treated rats, rapamycin administration induced a selective decrease of distinct components of abnormal involuntary movements (i.e., axial and orolingual dyskinesia). Furthermore, ex vivo patch clamp and intracellular recordings of SPNs revealed that pharmacological inhibition of mTORC1 also resulted associated with a physiological bidirectional plasticity, when compared to dyskinetic rats treated with L-DOPA alone. This study uncovers the important role of mTORC1 inhibition to prevent the loss of striatal bidirectional plasticity under chronic L-DOPA treatment in rodent models of PD.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.