NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Dystonia, anormal hareketlere ve duruşlara neden olan, genellikle herhangi bir yapısal beyin anormalliğinin yokluğunda meydana gelen sürekli veya aralıklı kas kasılmaları ile karakterize edilen nörolojik bir hastalıktır. Anksiyete, depresyon, obsesif kompulsif bozukluk ve şizofreni dahil olmak üzere psikiyatrik komorbiditeler, distonili hastalarda sık görülür. Hızla artan sayıda gendeki mutasyonlar, Mendelian distoni formlarıyla bağlantılı olsa da, hücresel, anatomik ve moleküler temel, nöropsikiyatrik bozukluklarla genetik ve biyolojik ilişkisi gibi, distoninin genetik formlarının çoğu için bilinmemektedir. Burada, şu anda bilinen tüm distoni ile ilişkili genlerin hücresel özgüllüğünü keşfetmek, fonksiyonel ilişkilerini tahmin etmek ve distoni ve nöropsikiyatrik bozuklukların genetik bir ilişkiyi paylaşıp paylaşmadığını test etmek için tarafsız bir sistem-biyoloji yaklaşımı uyguladık. Beyindeki distoni ile ilişkili genlerin hücresel özgüllüğünü belirlemek için, fare beyninden elde edilen tek-nükleer transkriptomik veriler, ifade ağırlıklı hücre tipi zenginleştirme ile birlikte kullanılmıştır. Distoni ile ilişkili genler arasındaki fonksiyonel ilişkileri tanımlamak için, bu genlerin 10 insan beyin bölgesinden oluşturulan eş ifade ağlarında zenginleşmesini belirledik. Düzleştirilmiş bağlantı-dengesellik skoru regresyonu, distoni ile ilişkili genler için zenginleştirilmiş eş ifade modüllerinin anksiyete, majör depresif bozukluk, obsesif kompulsif bozukluk, şizofreni ve Parkinson hastalığının kalıtsallığına önemli ölçüde katkıda bulunup bulunmadığını test etmek için kullanılmıştır. Dystonia ile ilişkili genler, yetişkin nitral dopaminerjik nöronlar ve striatal orta spiny nöronlarda önemli ölçüde zenginleştirilmiştir. Ayrıca, test edilen 220 gen ko-ifade modülünün 4'ü distoni ile ilişkili genler için önemli ölçüde zenginleştirilmiştir. Tanımlanan modüller substantia nigra, putamen, frontal korteks ve beyaz maddeden türetildi ve hepsi sinaptik fonksiyonla ilişkili genler için önemli ölçüde zenginleştirildi. Son olarak, majör depresif bozukluğun kalıtsallığının, obsesif kompulsif bozukluğun ve şizofreninin putamen ve beyaz madde modülleri içinde önemli derecede zenginleştiğini ve Parkinson hastalığının substantia nigra modülü içinde kalıtımsallığının önemli ölçüde zenginleştiğini gösteriyoruz. Sonuç olarak, çoklu distoni ile ilişkili genler etkileşime girer ve muhtemelen striatal orta spiny nöronlarda sinaptik sinyallemenin disregülasyonu, yetişkin nitral dopaminerjik nöronlar ve frontal kortikal nöronlar yoluyla patogeneze katkıda bulunur. Dahası, distoni ile ilişkili genler için zenginleştirilmiş eş-ifade modüllerindeki psikiyatrik bozuklukların kalıtsallığının zenginleştirilmesi, distoni ile ilişkili psikiyatrik semptomların patofizyolojiye içsel olduğunu göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Dystonia is a neurological disorder characterized by sustained or intermittent muscle contractions causing abnormal movements and postures, often occurring in absence of any structural brain abnormality. Psychiatric comorbidities, including anxiety, depression, obsessive-compulsive disorder and schizophrenia, are frequent in patients with dystonia. While mutations in a fast-growing number of genes have been linked to Mendelian forms of dystonia, the cellular, anatomical, and molecular basis remains unknown for most genetic forms of dystonia, as does its genetic and biological relationship to neuropsychiatric disorders. Here we applied an unbiased systems-biology approach to explore the cellular specificity of all currently known dystonia-associated genes, predict their functional relationships, and test whether dystonia and neuropsychiatric disorders share a genetic relationship. To determine the cellular specificity of dystonia-associated genes in the brain, single-nuclear transcriptomic data derived from mouse brain was used together with expression-weighted cell-type enrichment. To identify functional relationships among dystonia-associated genes, we determined the enrichment of these genes in co-expression networks constructed from 10 human brain regions. Stratified linkage-disequilibrium score regression was used to test whether co-expression modules enriched for dystonia-associated genes significantly contribute to the heritability of anxiety, major depressive disorder, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, and Parkinson's disease. Dystonia-associated genes were significantly enriched in adult nigral dopaminergic neurons and striatal medium spiny neurons. Furthermore, 4 of 220 gene co-expression modules tested were significantly enriched for the dystonia-associated genes. The identified modules were derived from the substantia nigra, putamen, frontal cortex, and white matter, and were all significantly enriched for genes associated with synaptic function. Finally, we demonstrate significant enrichments of the heritability of major depressive disorder, obsessive-compulsive disorder and schizophrenia within the putamen and white matter modules, and a significant enrichment of the heritability of Parkinson's disease within the substantia nigra module. In conclusion, multiple dystonia-associated genes interact and contribute to pathogenesis likely through dysregulation of synaptic signalling in striatal medium spiny neurons, adult nigral dopaminergic neurons and frontal cortical neurons. Furthermore, the enrichment of the heritability of psychiatric disorders in the co-expression modules enriched for dystonia-associated genes indicates that psychiatric symptoms associated with dystonia are likely to be intrinsic to its pathophysiology.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.