Pathogenic LRRK2 requires secondary factors to induce cellular toxicity.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) genindeki patolojik mutasyonlar kalıtsal Parkinson hastalığının (PD) en yaygın genetik nedenlerine aittir ve lokuslarındaki varyasyonlar sporadik PD geliştirme riskini arttırır. LRRK2 fonksiyonundaki değişikliklerin nihayetinde PD'ye yol açan moleküler değişikliklere nasıl yol açtığını anlamaya yönelik kapsamlı araştırma çabaları. Hücresel LRRK2 tabanlı modeller, apoptotik hücre ölümü, LRRK2 protein birikimi ve nötrit dış büyümesindeki açıklar dahil olmak üzere çeşitli potansiyel patofizyolojik mekanizmaları ortaya çıkardı. Bununla birlikte, farklı hücresel modeller arasında oldukça değişken sonuçlar bildirilmiştir. Burada, çeşitli hücresel LRRK2 modellerinde farklı etiketlerin ve gen transfer yöntemlerinin kullanımı gibi farklı deneysel koşulların etkisini araştırdık. Okumalar arasında hücre ölümü, oksidatif strese duyarlılık, LRRK2 yeniden lokalizasyon, alfa-sinüklein agregasyonu ve hücre kültüründe neuritin büyümesi ve in vivo'da neurite bakımı vardı. Aşırı ifade seviyelerinin ve/veya LRRK2'ye kaynaşmış etiketin LRRK2'nin filamentli ve skein benzeri yapılara yeniden lokalizasyonunu etkilediğini gösteriyoruz. LRRK2'nin kendi başına aşırı ekspresyonunun hücresel toksisiteyi indüklemek veya alfa-sinüklein kaynaklı toksisiteyi ve agrega oluşumunu etkilemek için yeterli olmadığını bulduk. Son olarak, hücre hatlarında ve in vivodaki nötrit büyüme / geri çekilme deneyleri, ikincil, henüz bilinmeyen, nörorit uzunluğu üzerindeki patojenik LRRK2 etkileri için faktörlerin gerekli olduğunu ortaya koymuştur. Bulgularımız, LRRK2 indüklenen hücresel fenotiplerdeki teknik ve biyolojik faktörlerin önemini vurgular ve bu nedenle bu tür LRRK2 tabanlı tahlillere dayanan sonuçların dikkatli bir şekilde yorumlanması gerektiğini ima eder.

Özgün kaynak özetini okuyun

Pathogenic mutations in the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene belong to the most common genetic causes of inherited Parkinson's disease (PD) and variations in its locus increase the risk to develop sporadic PD. Extensive research efforts aimed at understanding how changes in the LRRK2 function result in molecular alterations that ultimately lead to PD. Cellular LRRK2-based models revealed several potential pathophysiological mechanisms including apoptotic cell death, LRRK2 protein accumulation and deficits in neurite outgrowth. However, highly variable outcomes between different cellular models have been reported. Here, we have investigated the effect of different experimental conditions, such as the use of different tags and gene transfer methods, in various cellular LRRK2 models. Readouts included cell death, sensitivity to oxidative stress, LRRK2 relocalization, α-synuclein aggregation and neurite outgrowth in cell culture, as well as neurite maintenance in vivo. We show that overexpression levels and/or the tag fused to LRRK2 affect the relocalization of LRRK2 to filamentous and skein-like structures. We found that overexpression of LRRK2 per se is not sufficient to induce cellular toxicity or to affect α-synuclein-induced toxicity and aggregate formation. Finally, neurite outgrowth/retraction experiments in cell lines and in vivo revealed that secondary, yet unknown, factors are required for the pathogenic LRRK2 effects on neurite length. Our findings stress the importance of technical and biological factors in LRRK2-induced cellular phenotypes and hence imply that conclusions based on these types of LRRK2-based assays should be interpreted with caution.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.