Targeting mitophagy in Parkinson's disease.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinson hastalığının (PD) genetik ve patofizyolojisi, hastalık aetiyolojisinde mitokondriyi güçlü bir şekilde etkiler. Son yirmi yılda yapılan zarif çalışmalar, mitofaji olarak bilinen bir mitokondriyal kalite kontrol süreci olan işlevsiz mitokondriyal mitokondrinin hücreden tanımlanmasını ve çıkarılmasını yöneten karmaşık moleküler sinyallemeyi aydınlatmıştır. Mitokondriyal açıklar ve özellikle azaltılmış mitofaji hem sporadik hem de ailesel PD'de belirgindir. Mendel genetiği, önemli mitofaji düzenleyicilerinde PINK1 ve Parkin'deki işlev kaybı mutasyonlarını erken başlangıçlı PD'ye bağlar. Farmakolojik olarak mitofajiyi arttırmak ve hasarlı mitokondrinin ortadan kaldırılmasını hızlandırmak, hastalık değiştirici bir PD terapötik geliştirmek için ilgi çekicidir. Bununla birlikte, hem PINK1-Parkin bağımlı hem de bağımsız mitokondriyal kalite kontrol yollarının önemli bir şekilde anlaşılmasına rağmen, mitofajiyi hedeflemenin terapötik potansiyeli tamamen araştırılmaya devam etmektedir. Burada, PD'de patojenik bir mekanizma olarak mitofaji başarısızlığının rolünü destekleyen genetik kanıtların bir özetini sunuyoruz. Mitofaji yollarının ve ilaç keşif umutlarının izlenebilirliğini değerlendirir ve mitofaji geliştirme için müdahale noktalarını değerlendiririz. Yüksek içerikli/yüksek verimli taramadan ortaya çıkmaya başlayan çok sayıda hit molekülün yanı sıra bu ekranları etkinleştiren biyokimyasal ve fenotipik tahlilleri araştırıyoruz. Bu referans bileşiklerinin kimyasal ve biyolojik özellikleri, birçoğu umut verici ilaç hedeflerini doğrulamak için mitokondriyal biyolojiyi sorgulamak ve pertürbasyonda kullanılabileceğini göstermektedir. Son olarak, hastalığın mitokondriyal formları için hasta tabakalama ve biyobelirteç geliştirmenin yanı sıra, vivo mitofaji muhabir metodolojileri ve hastalık modelleri de dahil olmak üzere, konseptik öncesi kanıtların elde edilmesindeki önemli hususları ve zorlukları ele alıyoruz.

Özgün kaynak özetini okuyun

The genetics and pathophysiology of Parkinson's disease (PD) strongly implicate mitochondria in disease aetiology. Elegant studies over the last two decades have elucidated complex molecular signaling governing the identification and removal of dysfunctional mitochondria from the cell, a process of mitochondrial quality control known as mitophagy. Mitochondrial deficits and specifically reduced mitophagy are evident in both sporadic and familial PD. Mendelian genetics attributes loss-of-function mutations in key mitophagy regulators PINK1 and Parkin to early-onset PD. Pharmacologically enhancing mitophagy and accelerating the removal of damaged mitochondria are of interest for developing a disease-modifying PD therapeutic. However, despite significant understanding of both PINK1-Parkin-dependent and -independent mitochondrial quality control pathways, the therapeutic potential of targeting mitophagy remains to be fully explored. Here, we provide a summary of the genetic evidence supporting the role for mitophagy failure as a pathogenic mechanism in PD. We assess the tractability of mitophagy pathways and prospects for drug discovery and consider intervention points for mitophagy enhancement. We explore the numerous hit molecules beginning to emerge from high-content/high-throughput screening as well as the biochemical and phenotypic assays that enabled these screens. The chemical and biological properties of these reference compounds suggest many could be used to interrogate and perturb mitochondrial biology to validate promising drug targets. Finally, we address key considerations and challenges in achieving preclinical proof-of-concept, including in vivo mitophagy reporter methodologies and disease models, as well as patient stratification and biomarker development for mitochondrial forms of the disease.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.