GBA ile ilişkili Parkinson hastalığında GBA mutasyonları, glukocerebrosidaz ve ⁇ -sinüklein arasındaki çapraz konuşmalar ve bunların hedeflenen terapötik yaklaşımları: kapsamlı bir gözden geçirme.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Current therapies for Parkinson's disease (PD) are palliative, of which the levodopa/carbidopa therapy remains the primary choice but is unable to modulate the progression of neurodegeneration. Due to the complication of such a multifactorial disorder and significant limitations of the therapy, numerous genetic approaches have been proved effective in finding out genes and mechanisms implicated in this disease. Following the observation of a higher frequency of PD in Gaucher's disease (GD), a lysosomal storage condition, mutations of glycosylceramidase beta (GBA) encoding glucocerebrosidase (GCase) have been shown to be involved and have been explored in the context of PD. GBA mutations are the most common genetic risk factor of PD. Various studies have revealed the relationships between PD and GBA gene mutations, facilitating a better understanding of this disorder. Various hypotheses delineate that the pathological mutations of GBA minimize the enzymatic activity of GCase, which affects the proliferation and clearance of α-synuclein; this affects the lysosomal homeostasis, exacerbating the endoplasmic reticulum stress or encouraging the mitochondrial dysfunction. Identification of the pathological mechanisms underlying the GBA-associated parkinsonism (GBA + PD) advances our understanding of PD. This review based on current literature aims to elucidate various genetic and clinical characteristics correlated with GBA mutations and to identify the numerous pathological processes underlying GBA + PD. We also delineate the therapeutic strategies to interfere with the mutant GCase function for further improvement of the related α-synuclein-GCase crosstalks. Moreover, the various therapeutic approaches such as gene therapy, chaperone proteins, and histone deacetylase inhibitors for the treatment of GBA + PD are discussed.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığı (PD) için mevcut tedaviler palyatiftir, bunlardan levodopa / karbidopa tedavisi birincil tercih olarak kalır, ancak nörodejenerasyonun ilerlemesini modüle edemez. Böyle bir çok faktörlü bozukluğun komplikasyonu ve tedavinin önemli sınırlamaları nedeniyle, bu hastalığa karışan gen ve mekanizmaların bulunmasında çok sayıda genetik yaklaşım etkili olduğu kanıtlanmıştır. Bir lizozomal depolama durumu olan Gaucher hastalığında (GD) daha yüksek bir PD frekansının gözlemlenmesinin ardından, glukoserebrosidaz (GCA) kodlaması glukosilseramidaz beta (GBA) mutasyonlarının dahil olduğu ve PD bağlamında araştırıldığı gösterilmiştir. GBA mutasyonları PD'nin en yaygın genetik risk faktörüdür. Çeşitli çalışmalar PD ve GBA gen mutasyonları arasındaki ilişkileri ortaya çıkararak bu bozukluğun daha iyi anlaşılmasını kolaylaştırmıştır. Çeşitli hipotezler, GBA'nın patolojik mutasyonlarının, ⁇ -sinükleinin çoğalmasını ve temizlenmesini etkileyen GCase'nin enzimatik aktivitesini en aza indirdiğini tanımlar; Bu, lizozomal homeostazı etkiler, endoplazmik retikulum stresini şiddetlendirir veya mitokondriyal disfonksiyonu teşvik eder. GBA ile ilişkili parkinsonizmin (GBA + PD) altında yatan patolojik mekanizmaların tanımlanması PD anlayışımızı ilerletir. Mevcut literatüre dayanan bu inceleme, GBA mutasyonlarıyla ilişkili çeşitli genetik ve klinik özellikleri açıklamayı ve GBA + PD'nin altında yatan çok sayıda patolojik süreci tanımlamayı amaçlamaktadır. Ayrıca, ilgili ⁇ -sinüklein-GCase çapraz konuşmalarının daha da iyileştirilmesi için mutant GCase fonksiyonuna müdahale etmek için terapötik stratejileri tanımlarız. Ayrıca, GBA + PD tedavisi için gen terapisi, şaperon proteinleri ve histon deasetilaz inhibitörleri gibi çeşitli terapötik yaklaşımlar tartışılmaktadır.

İlgili konular