NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Mitokondriyal solunum zincirinin kompleks I'sinin (cI) rotenon ve metil-fenilpiridinium (MPP +) tarafından inhibisyonu, insan ve kemirgenlerde dopaminerjik nöronların dejenerasyonuna yol açar. Bu toksisite mekanizmasını resmi olarak tanımlamak için, herhangi bir CI inhibitörü veya muhtemelen solunum zincirinin diğer bölümlerinin parkinson motor açıklarını tetikleme potansiyeline sahip olacağını ima eden bir ters sonuç yolu (AOP: 3) geliştirilmiştir. Burada 21 pestisit kullandık, bunların hepsi literatürde mitokondriyal inhibitörler olarak tanımlandı, AOP:3'ün genel uygulanabilirliğini veya aktivasyonunu değerlendiren in vitro tahlilleri incelemek için. Beş CI, üç karmaşık II (cII) ve beş karmaşık III (cIII) inhibitörleri, insan dopaminerjik nöronal hücre kültürlerinde ayrıntılı olarak karakterize edilmiştir. LUHMES hücrelerindeki neuritin hasarını inceleyen NeuriTox tahlili, dopaminerjik nörodejenerasyonun ters sonucunun (AO) in vitro vekili olarak kullanılmıştır. Bu test, test bileşiklerinin spesifik olmayan sitotoksik maddeler veya özellikle nörotoksik olup olmadığına dair veriler sağladı ve nötrit dejenerasyonu ile ilgili potens verileri verdi. Pestisit paneli ayrıca AO'ya, yani mitokondriyal solunum zinciri inhibisyonuna, mitokondriyal disfonksiyona ve rahatsız proteostaziye yol açan ardışık anahtar olaylar (KE) için yapılan tahlillerde de incelenmiştir. KE testlerinden elde edilen veriler NeuriTox verileriyle (AO) karşılaştırıldı. Burada test edilen cII-inhibitory pestisitler AOP:3'ü hiç tetiklememiş gibi görünüyordu. Bazı CI/cIII inhibitörleri tüm tahlillerde tutarlı bir AOP aktivasyon yanıtı gösterirken, diğerleri göstermedi. Genel olarak, tahlil duyarlılığının net bir hiyerarşisi vardı: gen ekspresyonu değişiklikleri (nöral stresin biyobelirteçleri) NeuriTox verileriyle iyi ilişkiliydi; mitokondriyal başarısızlık (hem mitokondriyal membran potansiyel duyarlı boya hem de respirometrik tahlil ile ölçüldü), neurite hasarından (AO) yaklaşık 10-260 kat daha duyarlıydı; CI / cIII aktivitesi bazen neuritelerden 1000 kat daha düşük konsantrasyonlarda etkilenmiştir. Bu veriler, AOP:3'ün tehlike değerlendirmesi için kullanımının bir dizi uyarıya sahip olduğunu göstermektedir: (i) spesifik parkinsonian nörodejenerasyonu mitokondriyal işlev bozukluğunun tahlillerinden kolayca tahmin edilemez; (ii) erken KE tahlillerinden risk değerlendirmesi için bir noktadan-ayrılma yönteminin türetilmesi toksik etki gücünü abartabilir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Inhibition of complex I of the mitochondrial respiratory chain (cI) by rotenone and methyl-phenylpyridinium (MPP +) leads to the degeneration of dopaminergic neurons in man and rodents. To formally describe this mechanism of toxicity, an adverse outcome pathway (AOP:3) has been developed that implies that any inhibitor of cI, or possibly of other parts of the respiratory chain, would have the potential to trigger parkinsonian motor deficits. We used here 21 pesticides, all of which are described in the literature as mitochondrial inhibitors, to study the general applicability of AOP:3 or of in vitro assays that are assessing its activation. Five cI, three complex II (cII), and five complex III (cIII) inhibitors were characterized in detail in human dopaminergic neuronal cell cultures. The NeuriTox assay, examining neurite damage in LUHMES cells, was used as in vitro proxy of the adverse outcome (AO), i.e., of dopaminergic neurodegeneration. This test provided data on whether test compounds were unspecific cytotoxicants or specifically neurotoxic, and it yielded potency data with respect to neurite degeneration. The pesticide panel was also examined in assays for the sequential key events (KE) leading to the AO, i.e., mitochondrial respiratory chain inhibition, mitochondrial dysfunction, and disturbed proteostasis. Data from KE assays were compared to the NeuriTox data (AO). The cII-inhibitory pesticides tested here did not appear to trigger the AOP:3 at all. Some of the cI/cIII inhibitors showed a consistent AOP activation response in all assays, while others did not. In general, there was a clear hierarchy of assay sensitivity: changes of gene expression (biomarker of neuronal stress) correlated well with NeuriTox data; mitochondrial failure (measured both by a mitochondrial membrane potential-sensitive dye and a respirometric assay) was about 10-260 times more sensitive than neurite damage (AO); cI/cIII activity was sometimes affected at > 1000 times lower concentrations than the neurites. These data suggest that the use of AOP:3 for hazard assessment has a number of caveats: (i) specific parkinsonian neurodegeneration cannot be easily predicted from assays of mitochondrial dysfunction; (ii) deriving a point-of-departure for risk assessment from early KE assays may overestimate toxicant potency.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.