DJ1-Nrf2-STING ekseni Parkinson hastalığında Withaferin A'nın nöroprotektif etkilerine aracılık eder.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

The pathogenesis of Parkinson's disease (PD) remains unclear, and there is no disease-modifying agent for PD. Withaferin A (WA), a naturally occurring compound, has emerged as a neuroprotective agent. However, the mechanisms by which WA is neuroprotective in PD are unknown. Here we show that WA protected against loss of dopaminergic neurons, neuroinflammation, and motor deficits in MPTP-induced PD mouse models. Whole-genome deep sequencing analysis combined with Meta-analysis of human PD studies reveal that DJ1, Nrf2, and STING in substantia nigra pars compacta (SNc) are linked to anti-PD effect of WA. We found that WA activated DJ1 and Nrf2, and suppressed STING within SNc; and overexpression of STING in SNc dampened the effect of WA. Using genetically modified mice (DJ1-KO, Nrf2-KO, STINGgt/gt and STING-KO) and immunolabeling technique, we identified that WA targeted DJ1-Nrf2-STING pathway in dopaminergic neurons; and we demonstrate that STING might be an important factor in PD pathogenesis. In addition, WA alleviated accumulation of phosphorylated α-synuclein (p-α-syn) and insoluble α-syn within SNc in adeno-associated virus (AAV)-mediated human α-syn overexpression PD model. Our comparative analysis on whole-genome transcriptome profiles suggests that STING might be a key target of WA and amantadine in PD treatment. This study highlights a multifaceted role for WA in neuroprotection, and suggests that WA can be a potential candidate for treatment of PD.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığının patogenezi (PD) belirsizliğini korumaktadır ve PD için hastalık değiştirici bir ajan bulunmamaktadır. Doğal olarak oluşan bir bileşik olan Withaferin A (WA), nöroprotektif bir ajan olarak ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, WA'nın PD'de nöroprotektif olduğu mekanizmalar bilinmemektedir. Burada WA'nın MPTP kaynaklı PD fare modellerinde dopaminerjik nöronların, nöroinflamasyonun ve motor açıklarının kaybına karşı korunduğunu gösteriyoruz. İnsan PD çalışmalarının Meta-analizi ile birleştirilen tüm genom derin dizileme analizi, substantia nigra pars compasta (SNc)'daki DJ1, Nrf2 ve STING'in WA'nın anti-PD etkisi ile bağlantılı olduğunu ortaya koymaktadır. WA'nın DJ1 ve Nrf2'yi etkinleştirdiğini ve SNc içinde STING'i bastırdığını bulduk; SNc'de STING'in aşırı ifadesi WA'nın etkisini azalttı. Genetik olarak değiştirilmiş fareler (DJ1-KO, Nrf2-KO, STINGgt/gt ve STING-KO) ve immünolabelleme tekniğini kullanarak, WA'nın dopaminerjik nöronlarda DJ1-Nrf2-STING yolunu hedeflediğini belirledik; ve STING'in PD patogenezinde önemli bir faktör olabileceğini gösterdik. Buna ek olarak, WA, adeno-ilişkili virüs (AAV) aracılı insan ⁇ -syn overexpression PD modelinde SNC içinde fosforile ⁇ -syn (p- ⁇ -syn) ve çözünmez ⁇ -syn birikimini hafifletti. Tam genom transkriptom profilleri üzerindeki karşılaştırmalı analizimiz, STING'in PD tedavisinde WA ve amantadinin önemli bir hedefi olabileceğini göstermektedir. Bu çalışma nöroproteksiyonda WA için çok yönlü bir rolü vurgulamaktadır ve WA'nın PD tedavisi için potansiyel bir aday olabileceğini öne sürmektedir.

İlgili konular