Prioritization of candidate genes for a South African family with Parkinson's disease using in-silico tools.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinson hastalığı (PD), bazı ailelerde Mendel kalıtımını gösteren nörodejeneratif bir hastalıktır. Tüm exome dizilimi (WES) de dahil olmak üzere yeni nesil dizileme yaklaşımları, Mendel bozuklukları alanında devrim yarattı ve bir dizi PD geni tanımladı. Otozomal dominant PD'li bir Güney Afrikalı aileyi işe aldık ve olası bir patojenik mutasyonu tanımlamak için WES'i kullandık. Filtrasyon ve önceliklendirmeden sonra, CFAP65, RTF1, NRXN2, TEP1 ve CCNF'de beş potansiyel nedensel varyant bulduk. NRXN2'deki varyant, etkilenmemiş aile üyeleri, etnik uyumlu kontroller veya kamu veritabanlarında bulunmayan ve substantia nigra'daki ifadesiyle, hesaplama araçları arasında zararlılığın tutarlı bir şekilde tahmin edilmesine dayanan daha fazla analiz için seçildi. NRNX2 için, nitel ortalama ve küresel model kalite değerlendirme puanlarını karşılayan üç boyutlu (3D) bir yapı sağlayan bir protein modeli oluşturuldu. Yörünge analizi, varyantın protein yapısı üzerindeki istikrarsızlaştırıcı etkilerini gösterdi, LNS-6 alanının uzatılmış bir konformasyonu benimseyen yüksek esnekliği ile gösterildi. Ayrıca, bilinen substrat N-asetil-D-glukozamin (NAG)'in mutant NRXN2'nin yapısal kararlılığının restorasyonuna katkıda bulunduğunu bulduk. Eğer NRXN2 gerçekten nedensel gen olarak bulunursa, bu PD patobiyolojisi için yeni bir mekanizma ortaya çıkarabilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder exhibiting Mendelian inheritance in some families. Next-generation sequencing approaches, including whole exome sequencing (WES), have revolutionized the field of Mendelian disorders and have identified a number of PD genes. We recruited a South African family with autosomal dominant PD and used WES to identify a possible pathogenic mutation. After filtration and prioritization, we found five potential causative variants in CFAP65, RTF1, NRXN2, TEP1 and CCNF. The variant in NRXN2 was selected for further analysis based on consistent prediction of deleteriousness across computational tools, not being present in unaffected family members, ethnic-matched controls or public databases, and its expression in the substantia nigra. A protein model for NRNX2 was created which provided a three-dimensional (3D) structure that satisfied qualitative mean and global model quality assessment scores. Trajectory analysis showed destabilizing effects of the variant on protein structure, indicated by high flexibility of the LNS-6 domain adopting an extended conformation. We also found that the known substrate N-acetyl-D-glucosamine (NAG) contributed to restoration of the structural stability of mutant NRXN2. If NRXN2 is indeed found to be the causal gene, this could reveal a new mechanism for the pathobiology of PD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.