Genom çapında histon asetilasyon analizi, Parkinson hastalığı beyninde değiştirilmiş transkripsiyonel düzenlemeyi ortaya koymaktadır.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

BackgroundParkinson's disease (PD) is a complex, age-related neurodegenerative disorder of largely unknown etiology. PD is strongly associated with mitochondrial respiratory dysfunction, which can lead to epigenetic dysregulation and specifically altered histone acetylation. Nevertheless, and despite the emerging role of epigenetics in age-related brain disorders, the question of whether aberrant histone acetylation is involved in PD remains unresolved.MethodsWe studied fresh-frozen brain tissue from two independent cohorts of individuals with idiopathic PD (n = 28) and neurologically healthy controls (n = 21). We performed comprehensive immunoblotting to identify histone sites with altered acetylation levels in PD, followed by chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-seq). RNA sequencing data from the same individuals was used to assess the impact of altered histone acetylation on gene expression.ResultsImmunoblotting analyses revealed increased acetylation at several histone sites in PD, with the most prominent change observed for H3K27, a marker of active promoters and enhancers. ChIP-seq analysis further indicated that H3K27 hyperacetylation in the PD brain is a genome-wide phenomenon with a strong predilection for genes implicated in the disease, including SNCA, PARK7, PRKN and MAPT. Integration of the ChIP-seq with transcriptomic data from the same individuals revealed that the correlation between promoter H3K27 acetylation and gene expression is attenuated in PD patients, suggesting that H3K27 acetylation may be decoupled from transcription in the PD brain. Strikingly, this decoupling was most pronounced among nuclear-encoded mitochondrial genes, corroborating the notion that impaired crosstalk between the nucleus and mitochondria is involved in the pathogenesis of PD. Our findings independently replicated in the two cohorts.ConclusionsOur findings strongly suggest that aberrant histone acetylation and altered transcriptional regulation are involved in the pathophysiology of PD. We demonstrate that PD-associated genes are particularly prone to epigenetic dysregulation and identify novel epigenetic signatures associated with the disease.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Arka planParkinson hastalığı (PD), büyük ölçüde bilinmeyen etiyolojinin karmaşık, yaşa bağlı bir nörodejeneratif bozukluğudur. PD, epigenetik disregülasyona ve özellikle histon asetilasyonuna yol açabilen mitokondriyal solunum bozukluğu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Yine de, ve yaşla ilgili beyin bozukluklarında epigenetik ortaya çıkan rolüne rağmen, aberant histon asetilasyon PD dahil olup olmadığı sorusu çözülmemiş kalır.MetodlarBiz idiyopatik PD (n = 28) ve nörolojik olarak sağlıklı kontrolleri (n = 21) olan bireylerin iki bağımsız kohortundan taze dondurulmuş beyin dokusunu inceledik. PD'de değişen asetilasyon seviyelerine sahip histon bölgelerini tanımlamak için kapsamlı immünoblotlama yaptık, ardından kromatin immünopipitasyon sekansı (ChIP-seq). Aynı bireylerden gelen RNA dizileme verileri, değiştirilmiş histon asetilasyonunun gen ekspresyonu üzerindeki etkisini değerlendirmek için kullanıldı.SonuçlarImmunoblotting analizleri, PD'deki birkaç histon bölgesinde asetilasyonun arttığını ortaya koydu ve aktif promotörlerin ve arttırıcıların bir işareti olan H3K27 için en belirgin değişiklik gözlendi. ChIP-seq analizi ayrıca, PD beynindeki H3K27 hiperasetilasyonunun, SNCA, PARK7, PRKN ve MAPT dahil olmak üzere hastalığa karışan genler için güçlü bir önkoşulu olan genom çapında bir fenomen olduğunu belirtti. Aynı bireylerden gelen transkriptomik verilerle ChIP-seq'in entegrasyonu, promotör H3K27 asetilasyon ve gen ekspresyonu arasındaki korelasyonun PD hastalarında zayıfladığını ortaya koydu ve H3K27 asetilasyonunun PD beynindeki transkripsiyondan ayrılabileceğini düşündürdü. Şaşırtıcı bir şekilde, bu ayırma en çok nükleer kodlanmış mitokondriyal genler arasında telaffuz edildi ve çekirdek ile mitokondri arasındaki bozulmuş çaprazlamanın PD'nin patogenezinde yer aldığı fikrini doğruladı. Bulgularımız iki kohortta bağımsız olarak çoğaltıldı.Sonuçlar Bulgularımız, anormal histon asetilasyonunun ve değiştirilmiş transkripsiyonel düzenlemenin PD patofizyolojisine dahil olduğunu kuvvetle göstermektedir. PD ile ilişkili genlerin özellikle epigenetik disregülasyona eğilimli olduğunu ve hastalıkla ilişkili yeni epigenetik imzaları tanımladığını gösteriyoruz.

İlgili konular