NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) genindeki varyantlar, ailesel ve sporadik Parkinson hastalığı (PD) için artmış risk ile ilişkilidir. Ortak varyant G2019S de dahil olmak üzere LRRK2'deki patojenik varyantlar, PD için LRRK2 kinaz inhibitörlerinin terapötik potansiyelini destekleyen LRRK2 kinaz aktivitesinin artmasına neden olur. LRRK2'nin hastalıktaki rolünü daha iyi anlamak ve LRRK2 inhibitörlerinin klinik gelişimini desteklemek için, LRRK2 seviyelerini ve aktivitesini ölçmek için nicel ve yüksek etkili testler gereklidir. LRRK2'nin seviyelerinin yanı sıra LRRK2'nin fosforilasyonunu veya substratlarından biri olan Rab10'u (pT73 Rab10) ölçmek için bu tür tahlilleri geliştirdik ve uyguladık. Hastalığın çeşitli hücresel modellerinde, iPSC kaynaklı mikroglia da dahil olmak üzere LRRK2 aktivitesinin arttığını ve hastalığa bağlı varyant LRRK2 G2019S taşıyan insan deneklerinde gözlemledik. Bu tahlillerin yüksek verimli ve hassas doğasından yararlanarak, LRRK2'de hastalık riskinin azalmasıyla ilişkili olarak anlamlı varyantlar taşıyan deneklerde LRRK2 aktivitesinde önemli bir azalma tespit ettik. Son olarak, bu tahlilleri, insan periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'lerde) ve tüm kandaki inhibisyonu takiben LRRK2 aktivitesinin analizini mümkün kılmak için optimize ettik ve klinikteki LRRK2 ekspresyonu ve aktivitesindeki değişiklikleri değerlendirmek için biyobelirteç olarak potansiyel yararlarını gösterdik.
Özgün kaynak özetini okuyun
Variants in the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene are associated with increased risk for familial and sporadic Parkinson's disease (PD). Pathogenic variants in LRRK2, including the common variant G2019S, result in increased LRRK2 kinase activity, supporting the therapeutic potential of LRRK2 kinase inhibitors for PD. To better understand the role of LRRK2 in disease and to support the clinical development of LRRK2 inhibitors, quantitative and high-throughput assays to measure LRRK2 levels and activity are needed. We developed and applied such assays to measure the levels of LRRK2 as well as the phosphorylation of LRRK2 itself or one of its substrates, Rab10 (pT73 Rab10). We observed increased LRRK2 activity in various cellular models of disease, including iPSC-derived microglia, as well as in human subjects carrying the disease-linked variant LRRK2 G2019S. Capitalizing on the high-throughput and sensitive nature of these assays, we detected a significant reduction in LRRK2 activity in subjects carrying missense variants in LRRK2 associated with reduced disease risk. Finally, we optimized these assays to enable analysis of LRRK2 activity following inhibition in human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and whole blood, demonstrating their potential utility as biomarkers to assess changes in LRRK2 expression and activity in the clinic.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.