Transcriptomic and Genetic Associations between Alzheimer's Disease, Parkinson's Disease, and Cancer.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Alzheimer (AD) ve Parkinson hastalıkları (PD), insan popülasyonlarında en yaygın iki nörodejeneratif bozukluktur. Epidemiyolojik çalışmalar, her iki durumdan muzdarip olan hastaların, kontrollerden (yani, ters komorbidite) daha düşük bir genel kanser riski taşıdığını ve nörodejenerasyonun kansere karşı koruyucu bir etki sağladığını öne sürdüğünü göstermiştir. Kolorektal, akciğer ve prostat kanserleri de dahil olmak üzere bölgeye özgü çeşitli tümörlerin azalmış riskleri de AD ve PD'de gözlenmiştir. Buna karşılık, PD hastalarında melanom riskinin artması (yani doğrudan komorbidite) tanımlanmıştır. Bu nedenle, ele alınması gereken temel bir soru, bu ilişkilerin paylaşılan genetik ve moleküler faktörlerden kaynaklanıp kaynaklanmadığı veya epidemiyolojik çalışmalarda kusurlar, paylaşılan risk faktörlerine maruz kalma veya ilaçların etkisi gibi diğer fenomenlerle açıklanıp açıklanmadığıdır. Bu amaçla, ilk olarak hipokampus ve substantia nigra'dan türetilen AD ve PD post-mortem beyin dokularının transkriptomlarını değerlendirdik ve halka açık depolarda mevcut dizi tabanlı çalışmaların diferansiyel gen ekspresyonu meta-analizleri yoluyla elde edilen 22 bölgeye özgü kanserden oluşan büyük bir panelle olan benzerliklerini analiz ettik. Analiz edilen her çiftte her iki bozuklukta da deregülasyona uğrayan genler ve yollar incelendi. İkinci olarak, AD, PD ve seçilen kanserler arasındaki potansiyel genetik bağlantıları, daha önce her bir bozuklukla bağlantılı olan genlerin interaktom tabanlı örtüşmelerini oluşturarak değerlendirdik. Daha sonra, genetik korelasyonları çapraz-trait LD skor regresyonu ve GWAS özet istatistik verileri kullanılarak hesaplandı. Son olarak, bildirilen komorbiditelerdeki ilaçların potansiyel rolü, hastalığa özgü diferansiyel gen ekspresyon profillerini, hücre çizgilerini AD, PD ve kanser tedavisi için belirtilen ilaçlara (LINCS L1000) maruz bırakarak oluşturulan geniş bir diferansiyel gen ekspresyon imza koleksiyonu ile karşılaştırarak değerlendirildi. AD hipokampal dokuları ile meme, akciğer, karaciğer ve prostat kanserleri arasında ve PD substantia nigra dokuları ile meme, akciğer ve prostat kanserleri arasında önemli ters transkriptomik deregülasyon dernekleri tespit ettik. Ayrıca, AD ve PD ile beyin ve tiroid kanserleri arasında, ayrıca PD ve böbrek kanseri arasında önemli doğrudan (aynı yönde) deregülasyon dernekleri gözlenmiştir. Bağışıklık sistemi, oksidatif fosforilasyon, PI3K/AKT/mTOR sinyallemesi ve hücre döngüsü dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerin hem kanser hem de nörodejeneratif bozukluklarda deregülasyona uğradığı bulunmuştur. PD ile melanom ve prostat kanserleri arasında önemli genetik korelasyonlar bulunmuştur. Galantamin, selegilin, exemestan ve estradiol gibi nörodejeneratif bozuklukların ve kanserin tedavisi için belirtilen çeşitli ilaçlar, nörodejenerasyon ve kanser arasında gözlenen komorbiditelerin potansiyel modülatörleri olarak tanımlandı.

Özgün kaynak özetini okuyun

Alzheimer's (AD) and Parkinson's diseases (PD) are the two most prevalent neurodegenerative disorders in human populations. Epidemiological studies have shown that patients suffering from either condition present a reduced overall risk of cancer than controls (i.e., inverse comorbidity), suggesting that neurodegeneration provides a protective effect against cancer. Reduced risks of several site-specific tumors, including colorectal, lung, and prostate cancers, have also been observed in AD and PD. By contrast, an increased risk of melanoma has been described in PD patients (i.e., direct comorbidity). Therefore, a fundamental question to address is whether these associations are due to shared genetic and molecular factors or are explained by other phenomena, such as flaws in epidemiological studies, exposure to shared risk factors, or the effect of medications. To this end, we first evaluated the transcriptomes of AD and PD post-mortem brain tissues derived from the hippocampus and the substantia nigra and analyzed their similarities to those of a large panel of 22 site-specific cancers, which were obtained through differential gene expression meta-analyses of array-based studies available in public repositories. Genes and pathways that were deregulated in both disorders in each analyzed pair were examined. Second, we assessed potential genetic links between AD, PD, and the selected cancers by establishing interactome-based overlaps of genes previously linked to each disorder. Then, their genetic correlations were computed using cross-trait LD score regression and GWAS summary statistics data. Finally, the potential role of medications in the reported comorbidities was assessed by comparing disease-specific differential gene expression profiles to an extensive collection of differential gene expression signatures generated by exposing cell lines to drugs indicated for AD, PD, and cancer treatment (LINCS L1000). We identified significant inverse associations of transcriptomic deregulation between AD hippocampal tissues and breast, lung, liver, and prostate cancers, and between PD substantia nigra tissues and breast, lung, and prostate cancers. Moreover, significant direct (same direction) associations of deregulation were observed between AD and PD and brain and thyroid cancers, as well as between PD and kidney cancer. Several biological processes, including the immune system, oxidative phosphorylation, PI3K/AKT/mTOR signaling, and the cell cycle, were found to be deregulated in both cancer and neurodegenerative disorders. Significant genetic correlations were found between PD and melanoma and prostate cancers. Several drugs indicated for the treatment of neurodegenerative disorders and cancer, such as galantamine, selegiline, exemestane, and estradiol, were identified as potential modulators of the comorbidities observed between neurodegeneration and cancer.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.