NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Arka planEndoplazmik retikulum (ER) stresi Parkinson hastalığının (PD) ortak bir özelliğidir ve birkaç PD ile ilişkili gen ER disfonksiyonundan sorumludur. Son çalışmalar, PD ile ilişkili gen LRRK2'deki bir patojenik mutasyon olan LRRK2-G2019S'nin ER disfonksiyonuna neden olduğunu ve böylece PD'nin gelişimine katkıda bulunabileceğini öne sürdü. Bununla birlikte, mutant LRRK2'nin hücresel sonucu kontrol etmek için ER stresini nasıl etkilediği belirsizdir. Bu çalışmada, LRRK2-G2019S'nin astrositlerde ER stresini ve hücre ölümünü hızlandırdığı mekanizmayı belirledik.ER stres yanıt genlerindeki değişiklikleri araştırmak için, LRRK2-wild tipi ve LRRK2-G2019S astrositlerini bir ER stres indükleyici ajan olan tunicamisin ile tedavi ettik ve mikroarraylarla gen ekspresyonu profillemesi yaptık. XBP1 SUMOilasyon ve PIAS1 ubiquitinasyon immünopresipitasyon tahlili kullanılarak gerçekleştirildi. Astrositin nöronal hayatta kalma üzerindeki etkisi astrosit-nöron kokültürü ve dilim kültürü sistemleri tarafından değerlendirildi. Yaklaşımımızın in vivo ispatını sağlamak için, fare beyninde ER stres yanıtını ölçtük.SonuçlarMicroarray gen ekspresyonu profillemesi, LRRK2-G2019S'nin ER stres yanıtının önemli bir transkripsiyon faktörü olan XBP1 üzerinden sinyallemeyi azalttığını ve PERK sinyallemesi ile atoptotik ER stres yanıtını arttırdığını ortaya koydu. LRRK2-G2019S astrositlerinde XBP1 transkripsiyonel aktivitesi PIAS1 aracılı SUMOilasyon ile azalmıştır. İlginç bir şekilde, LRRK2-GS, PIAS1 bozulmasının negatif bir düzenleyicisi olan küçük heterodimer ortağı (SHP) seviyesini artırarak PIAS1'i stabilize etti ve böylece XBP1 SUMOilasyonunu teşvik etti. SHP tükendiğinde, XBP1 SUMOilasyon ve hücre ölümü azaltıldı. Ek olarak, SHP aracılı XBP1 SUMOilasyonunu bozabilecek ve bu nedenle LRRK2-G2019S mutasyonunun neden olduğu PD'de terapötik aktiviteye sahip olabilecek ajanlar belirledik.Sonuç Bulgularımız, LRRK2-G2019S mutant astrositlerinde XBP1'i içeren yeni bir düzenleyici mekanizma ortaya koyuyor ve PD modellerinde SHP / PIAS1 / XBP1 ekseninin önemini vurguluyor. Bu bulgular, mutant LRRK2 ile PD'deki patofizyolojik ER stresi arasındaki korelasyonun temeli hakkında önemli bir fikir verir ve bu bağlantıyı açıklayan makul bir model önerir.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundEndoplasmic reticulum (ER) stress is a common feature of Parkinson's disease (PD), and several PD-related genes are responsible for ER dysfunction. Recent studies suggested LRRK2-G2019S, a pathogenic mutation in the PD-associated gene LRRK2, cause ER dysfunction, and could thereby contribute to the development of PD. It remains unclear, however, how mutant LRRK2 influence ER stress to control cellular outcome. In this study, we identified the mechanism by which LRRK2-G2019S accelerates ER stress and cell death in astrocytes.MethodsTo investigate changes in ER stress response genes, we treated LRRK2-wild type and LRRK2-G2019S astrocytes with tunicamycin, an ER stress-inducing agent, and performed gene expression profiling with microarrays. The XBP1 SUMOylation and PIAS1 ubiquitination were performed using immunoprecipitation assay. The effect of astrocyte to neuronal survival were assessed by astrocytes-neuron coculture and slice culture systems. To provide in vivo proof-of-concept of our approach, we measured ER stress response in mouse brain.ResultsMicroarray gene expression profiling revealed that LRRK2-G2019S decreased signaling through XBP1, a key transcription factor of the ER stress response, while increasing the apoptotic ER stress response typified by PERK signaling. In LRRK2-G2019S astrocytes, the transcriptional activity of XBP1 was decreased by PIAS1-mediated SUMOylation. Intriguingly, LRRK2-GS stabilized PIAS1 by increasing the level of small heterodimer partner (SHP), a negative regulator of PIAS1 degradation, thereby promoting XBP1 SUMOylation. When SHP was depleted, XBP1 SUMOylation and cell death were reduced. In addition, we identified agents that can disrupt SHP-mediated XBP1 SUMOylation and may therefore have therapeutic activity in PD caused by the LRRK2-G2019S mutation.ConclusionOur findings reveal a novel regulatory mechanism involving XBP1 in LRRK2-G2019S mutant astrocytes, and highlight the importance of the SHP/PIAS1/XBP1 axis in PD models. These findings provide important insight into the basis of the correlation between mutant LRRK2 and pathophysiological ER stress in PD, and suggest a plausible model that explains this connection.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.