NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
İnsan iPSC çizgileri, güçlü bir çevirisel tauopathies modelini temsil eder. Yakın zamanda, MAPT 10+16 ekli-site mutasyonunun neden olduğu ailesel frontotemporal demans ve parkinsonizm (FTDP-17) hastalarından türetilen insan hücrelerinin nöronal uyarılabilirliğinin patofizyolojik bir fenotipini tanımladık. Bu mutasyon, 4R tau izoformlarının eklenmesine yol açar. Bununla birlikte, tau proteininin farklı izoformlarının nöronal demansla ilişkili disfonksiyonu başlatmadaki rolü ve MAPT 10+16 mutasyonu ile değiştirilmiş nöronal aktivite arasındaki nedensellik belirsizliğini korumuştur. Burada, IVS10+16 mutasyonunun sağlıklı donör iPSC'lere sokulduğu genetik olarak tasarlanmış hücreleri çalıştırdık ve 4R tau izoformunun ekson 10'daki ekspresyonunu arttırmak için, iPSC türevi MAPT IVS10+16 nöronların temel fizyolojik özelliklerini yama-klamp elektrofizyolojisi ve multifoton floresan görüntüleme teknikleri kullanarak keşfetmeyi amaçladık. Geç in vitro nörogenez sırasında (180 ila 230 gün arasında) kontrol grubunun iPSC kaynaklı kortikal nöronlarının (ebeveynsel vahşi tip tau) "olgun" nöronlarla uyumlu membran özellikleri sergilediğini bulduk. Buna karşılık, MAPT IVS10+16 nöronları, polarize bir dinlenme membranı potansiyeli, artan bir giriş direnci ve azaltılmış voltaj kapısı Na+- ve K+-kanal aracılı akımlarla yansıtıldığı gibi, bozulmuş uyarılabilirlik gösterdi. Mutasyon, hızlı aktive olan Nav'ın kanal özelliklerini değiştirdi ve Nav1.6 protein seviyesini düşürdü. MAPT IVS10+16 nöronları, değişen bir aksiyon potansiyel dalga formu ve hem soma hem de dendritlerde nöronal depolarizasyon üzerine ciddi şekilde bozulmuş hücre içi Ca2+ dinamikleri eşliğinde azalmış ateşlenme sergiledi. Bu sonuçlar, MAPT 10+16 mutasyonu, dolayısıyla 4R tau'nun aşırı üretimi ve insan hücrelerinin bir disfonksiyonu arasında nedensel bir bağlantı ortaya çıkararak, 4R tau tetiklenmiş demansta değişen nöronal aktivitenin biyofiziksel bir temelini tanımlamaktadır. Çalışmamız, iPSC hatlarını, tau kaynaklı insan nöropatolojisini in vitro modellemek için uygun bir platform olarak kullanmaya daha fazla destek vermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Human iPSC lines represent a powerful translational model of tauopathies. We have recently described a pathophysiological phenotype of neuronal excitability of human cells derived from the patients with familial frontotemporal dementia and parkinsonism (FTDP-17) caused by the MAPT 10+16 splice-site mutation. This mutation leads to the increased splicing of 4R tau isoforms. However, the role of different isoforms of tau protein in initiating neuronal dementia-related dysfunction, and the causality between the MAPT 10+16 mutation and altered neuronal activity have remained unclear. Here, we employed genetically engineered cells, in which the IVS10+16 mutation was introduced into healthy donor iPSCs to increase the expression of 4R tau isoform in exon 10, aiming to explore key physiological traits of iPSC-derived MAPT IVS10+16 neurons using patch-clamp electrophysiology and multiphoton fluorescent imaging techniques. We found that during late in vitro neurogenesis (from ~180 to 230 days) iPSC-derived cortical neurons of the control group (parental wild-type tau) exhibited membrane properties compatible with "mature" neurons. In contrast, MAPT IVS10+16 neurons displayed impaired excitability, as reflected by a depolarized resting membrane potential, an increased input resistance, and reduced voltage-gated Na+- and K+-channel-mediated currents. The mutation changed the channel properties of fast-inactivating Nav and decreased the Nav1.6 protein level. MAPT IVS10+16 neurons exhibited reduced firing accompanied by a changed action potential waveform and severely disturbed intracellular Ca2+ dynamics, both in the soma and dendrites, upon neuronal depolarization. These results unveil a causal link between the MAPT 10+16 mutation, hence overproduction of 4R tau, and a dysfunction of human cells, identifying a biophysical basis of changed neuronal activity in 4R tau-triggered dementia. Our study lends further support to using iPSC lines as a suitable platform for modelling tau-induced human neuropathology in vitro.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.