NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2)'deki mutasyonlar otozomal dominant Parkinson hastalığının (PD) sık bir nedenidir ve ailesel ve sporadik PD ile ilişkilendirilmiştir. LRRK2'nin kinaz aktivitesinin azaltılması, patojenik mutasyonların kinaz aktivitesini artırmasından dolayı umut verici bir terapötik stratejidir. PD tedavisi için şu anda birkaç küçük moleküllü LRRK2 inhibitörleri araştırılmaktadır. Bununla birlikte, ilaç keşfi ve geliştirilmesine her zaman yüksek maliyetler ve geç başarısızlık riski eşlik eder. İlaç yeniden konumlandırma olarak bilinen yeni bir endikasyon için zaten onaylanmış ilaçların kullanımı, maliyet ve riski azaltabilir. Bu çalışmada, zaten farklı bir endikasyon için onaylanmış yeni LRRK2 inhibitörlerini tanımlamak için yapı bazlı bir ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımı uyguladık. Büyük ölçekli bir yapı tabanlı taramada, bilinen LRRK2 inhibitörlerinin protein-ligand etkileşim kalıplarını PDB'deki protein-ligand kompleksleri ile karşılaştırdık. Tarama sonucunda 6 ilaç yeniden konumlandırıcı aday elde edildi. Bu adaylardan ikisi, Sunitinib ve Crizotinib, nanomolar mikromolar aralığına inhibisyon potensi (IC50) ve bağlanma afinitesi (Kd) gösterdi. Sunitinib'in LRRK2'yi inhibe ettiği biliniyor olsa da, Crizotinib bir roman LRRK2 bağlayıcısıdır. Sonuçlarımız, ilaç keşfi ve gelişimi için yapı tabanlı yöntemlerin potansiyelinin altını çiziyor. Kriyo-elektron mikroskobu ve yapı öngörüsündeki son atılımlar ışığında, bizimki gibi yapı temelli yaklaşımların önem kazanacağına inanıyoruz.
Özgün kaynak özetini okuyun
Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are a frequent cause of autosomal dominant Parkinson's disease (PD) and have been associated with familial and sporadic PD. Reducing the kinase activity of LRRK2 is a promising therapeutic strategy since pathogenic mutations increase the kinase activity. Several small-molecule LRRK2 inhibitors are currently under investigation for the treatment of PD. However, drug discovery and development are always accompanied by high costs and a risk of late failure. The use of already approved drugs for a new indication, which is known as drug repositioning, can reduce the cost and risk. In this study, we applied a structure-based drug repositioning approach to identify new LRRK2 inhibitors that are already approved for a different indication. In a large-scale structure-based screening, we compared the protein-ligand interaction patterns of known LRRK2 inhibitors with protein-ligand complexes in the PDB. The screening yielded 6 drug repositioning candidates. Two of these candidates, Sunitinib and Crizotinib, demonstrated an inhibition potency (IC50) and binding affinity (Kd) in the nanomolar to micromolar range. While Sunitinib has already been known to inhibit LRRK2, Crizotinib is a novel LRRK2 binder. Our results underscore the potential of structure-based methods for drug discovery and development. In light of the recent breakthroughs in cryo-electron microscopy and structure prediction, we believe that structure-based approaches like ours will grow in importance.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.