Çapraz platform transkripsiyonel profilleme, Lewy vücut hastalıklarında yaygın ve farklı moleküler patolojileri tanımlar.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Parkinson's disease (PD), Parkinson's disease with dementia (PDD) and dementia with Lewy bodies (DLB) are three clinically, genetically and neuropathologically overlapping neurodegenerative diseases collectively known as the Lewy body diseases (LBDs). A variety of molecular mechanisms have been implicated in PD pathogenesis, but the mechanisms underlying PDD and DLB remain largely unknown, a knowledge gap that presents an impediment to the discovery of disease-modifying therapies. Transcriptomic profiling can contribute to addressing this gap, but remains limited in the LBDs. Here, we applied paired bulk-tissue and single-nucleus RNA-sequencing to anterior cingulate cortex samples derived from 28 individuals, including healthy controls, PD, PDD and DLB cases (n = 7 per group), to transcriptomically profile the LBDs. Using this approach, we (i) found transcriptional alterations in multiple cell types across the LBDs; (ii) discovered evidence for widespread dysregulation of RNA splicing, particularly in PDD and DLB; (iii) identified potential splicing factors, with links to other dementia-related neurodegenerative diseases, coordinating this dysregulation; and (iv) identified transcriptomic commonalities and distinctions between the LBDs that inform understanding of the relationships between these three clinical disorders. Together, these findings have important implications for the design of RNA-targeted therapies for these diseases and highlight a potential molecular "window" of therapeutic opportunity between the initial onset of PD and subsequent development of Lewy body dementia.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığı (PD), bunama hastalığı (PDD) ve Lewy cisimleri (DLB) ile demans, Lewy vücut hastalıkları (LBD) olarak toplu olarak bilinen üç klinik, genetik ve nöropatolojik olarak örtüşen nörodejeneratif hastalıktır. PD patogenezinde çeşitli moleküler mekanizmalar yer almıştır, ancak PDD ve DLB'nin altında yatan mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir, bu da hastalık değiştirici terapilerin keşfedilmesine engel olan bir bilgi boşluğudur. Transkriptomik profilleme bu boşluğun giderilmesine katkıda bulunabilir, ancak LBD'lerde sınırlı kalır. Burada, 28 kişiden türetilen ön singulat korteks örneklerine, sağlıklı kontroller, PD, PDD ve DLB vakaları (grup başına n = 7) dahil olmak üzere, eşleştirilmiş toplu doku ve tek nükleus RNA dizilemesini LBD'leri transkriptomik profile uyguladık. Bu yaklaşımı kullanarak, biz (i) LBD'ler boyunca birden fazla hücre tipinde transkripsiyonel değişiklikler bulduk; (ii) özellikle PDD ve DLB'de RNA birleştirmenin yaygın disregülasyonuna dair kanıtlar keşfettik; (iii) demansla ilgili diğer nörodejeneratif hastalıklarla bağlantılı potansiyel birleştirme faktörleri tanımladık, bu disregülasyonu koordine ettik; ve (iv) bu üç LB arasındaki transkriptomik ortak noktaları ve bu anlayış arasındaki ayrımları tanımladıkli. Birlikte, bu bulgular bu hastalıklar için RNA hedefli terapilerin tasarımı için önemli etkilere sahiptir ve PD'nin ilk başlangıcı ile Lewy vücut demansının sonraki gelişimi arasında terapötik fırsatın potansiyel bir moleküler "penceresini" vurgulamaktadır.

İlgili konular