Impact of Type II LRRK2 inhibitors on signaling and mitophagy.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

LRRK2'nin seçici inhibitörlerinin LRRK2'ye bağlı Parkinson hastalığı için potansiyel bir tedavi olarak geliştirilmesi için çok çaba harcanmıştır. Bu çalışmada, ilk olarak sırasıyla LRRK2 kinaz alanının kapalı veya açık konformasyonlarına bağlanan Tip I (GSK3357679A ve MLi-2) ve Tip II (GZD-824, Rebastinib ve Ponatinib) kinaz inhibitörlerinin özelliklerini karşılaştırıyoruz. Tip I ve Tip II inhibitörlerinin LRRK2'nin temel fizyolojik substratları olan Rab10 ve Rab12'nin fosforilasyonunu baskıladığını ve ayrıca LRRK2 tarafından bastırılan bir süreç olan mitofajiyi teşvik ettiğini gösteriyoruz. Tip II inhibitörleri ayrıca patojenik mutantlarla karşılaştırıldığında vahşi tip LRRK2'ye karşı daha yüksek potens gösterir. Beklenmedik bir şekilde, Tip II inhibitörlerinin, Tip I bileşiklerinin aksine, Ser935 de dahil olmak üzere LRRK2'nin N-terminal bölgesinde iyi çalışılmış LRRK2 biyomarker fosforilasyon alanlarının bir setinin defosforilasyonunu indüklemede başarısız olduğunu tespit ediyoruz. Bu bulgular, LRRK2'deki biyobelirteç fosforilasyon bölgelerinin muhtemelen LRRK2 kinazın açık ve kapalı konformasyonu hakkında rapor verdiğini ve yalnızca kapalı konformasyonu stabilize eden inhibitörlerin bu biyobelirteç bölgelerinin defosforilasyonunu tetiklediğini vurgulamaktadır. Son olarak, MLi-2 Tip 1 inhibitörüne dirençli olan LRRK2[A2016T] mutantının, aynı zamanda bu mutasyonun Tip II inhibitörlerinin hedef etkilerini ayırt etmek için kullanılabileceğini öne süren GZD-824 ve Rebastinib'e karşı da direnç sağladığını gösteriyoruz. Gözlemlerimiz, daha seçici Tip II LRRK2 inhibitörlerinin geliştirilmesine yardımcı olmak için bir bilgi çerçevesi sağlar.

Özgün kaynak özetini okuyun

Much effort has been devoted to the development of selective inhibitors of the LRRK2 as a potential treatment for LRRK2 driven Parkinson's disease. In this study, we first compare the properties of Type I (GSK3357679A and MLi-2) and Type II (GZD-824, Rebastinib and Ponatinib) kinase inhibitors that bind to the closed or open conformations of the LRRK2 kinase domain, respectively. We show that Type I and Type II inhibitors suppress phosphorylation of Rab10 and Rab12, key physiological substrates of LRRK2 and also promote mitophagy, a process suppressed by LRRK2. Type II inhibitors also display higher potency towards wild-type LRRK2 compared with pathogenic mutants. Unexpectedly, we find that Type II inhibitors, in contrast with Type I compounds, fail to induce dephosphorylation of a set of well-studied LRRK2 biomarker phosphorylation sites at the N-terminal region of LRRK2, including Ser935. These findings emphasize that the biomarker phosphorylation sites on LRRK2 are likely reporting on the open vs closed conformation of LRRK2 kinase and that only inhibitors which stabilize the closed conformation induce dephosphorylation of these biomarker sites. Finally, we demonstrate that the LRRK2[A2016T] mutant which is resistant to MLi-2 Type 1 inhibitor, also induces resistance to GZD-824 and Rebastinib suggesting this mutation could be exploited to distinguish off target effects of Type II inhibitors. Our observations provide a framework of knowledge to aid with the development of more selective Type II LRRK2 inhibitors.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.