NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Nörolojik bozukluklara genetik pre-dispozisyona sahip bireylerin nöro-fizyolojik özellikleri büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, Creutzfeldt Jakob hastalığı, Down Sendromu ve Parkinson hastalığı ile ilişkili olan PRNPE200K, trizomi 21 (T21) ve LRRK2G2019S dahil olmak üzere doğrulanmış genetik mutasyonlara sahip bireylerin fibroblastlarından elde edilen serebral organoidleri (CO'lar) kullanarak bu özellikleri keşfetmeyi amaçladık. Bilinen hiçbir hastalık/sağlıklı CO'yu (HC) normal fonksiyon kontrolleri olarak kullanmadık. Farklılaşma sonrası 3-4 ve 6-10 aylık dönemde mutasyonlu CO'lar hastalığa bağlı patolojiye dair hiçbir kanıt göstermemiştir. Elektrofizyoloji değerlendirmesi, tüm CO'ların 6-10 aylıkken olgun nöronal ateş açtığını gösterdi. Bu yaşta, HC ile karşılaştırıldığında, hastalıkla ilişkili mutasyonlara (dCO'lar) sahip CO'ların elektrofizyolojisinde, azalmış nöronal ağ iletişimi, yavaşlayan nöronal salınımlar ve delta ve teta fazlarının gama salınımlarının genliklerine artan bir şekilde bağlanması gibi önemli değişiklikler gözlemledik. Bu tür değişiklikler, ani ve dalga deşarjları gibi hipersenkron olayların tespiti ile bağlantılıydı. Bu disfonksiyonlar, nörotransmitterlerin değiştirilmiş üretimi ve salınımı, kainat, AMPA ve NMDA reseptörleri de dahil olmak üzere uyarıcı iyonotropik reseptörlerin aktivitesi ile ilişkiliydi ve uyarıcı glutamaterjik sinapsların ve inhibitör GABAerjik sinapsların seviyelerini ve işlevini değiştirdi. Cl- homeostazında Na-K-Cl kotransport 1 (NKCC1) aktivitesini ve GABA reseptörlerinin (GABAR) sinaptik ve ekstra-sinaptik lokalizasyon seviyelerini içeren GABAerjik inhibisyonu modüle eden nöronal özellikler sadece T21 CO'larında değiştirildi. GABAR'ların pozitif bir modülatörü olan nörosteroid alloprenolon, tüm DCO'larda aşağı doğru düzenlenmiştir. Bu nörosteroid ile tedavi, muhtemelen GABAerjik inhibisyonu geliştirerek, dCO'lardaki nöronal iletişimi önemli ölçüde geliştirdi. Genel olarak, hastalığa bağlı herhangi bir patolojinin tezahürü olmadan, genetik mutasyonlar PRNPE200K, T21 ve LRRK2G2019S, uyarıcıdan inhibitöre dengeyi bozarak dCO'lardaki nöronal ağ iletişimini önemli ölçüde değiştirdi.
Özgün kaynak özetini okuyun
The neuro-physiological properties of individuals with genetic pre-disposition to neurological disorders are largely unknown. Here we aimed to explore these properties using cerebral organoids (COs) derived from fibroblasts of individuals with confirmed genetic mutations including PRNPE200K, trisomy 21 (T21), and LRRK2G2019S, which are associated with Creutzfeldt Jakob disease, Down Syndrome, and Parkinson's disease. We utilized no known disease/healthy COs (HC) as normal function controls. At 3-4 and 6-10 months post-differentiation, COs with mutations showed no evidence of disease-related pathology. Electrophysiology assessment showed that all COs exhibited mature neuronal firing at 6-10 months old. At this age, we observed significant changes in the electrophysiology of the COs with disease-associated mutations (dCOs) as compared with the HC, including reduced neuronal network communication, slowing neuronal oscillations, and increased coupling of delta and theta phases to the amplitudes of gamma oscillations. Such changes were linked with the detection of hypersynchronous events like spike-and-wave discharges. These dysfunctions were associated with altered production and release of neurotransmitters, compromised activity of excitatory ionotropic receptors including receptors of kainate, AMPA, and NMDA, and changed levels and function of excitatory glutamatergic synapses and inhibitory GABAergic synapses. Neuronal properties that modulate GABAergic inhibition including the activity of Na-K-Cl cotransport 1 (NKCC1) in Cl- homeostasis and the levels of synaptic and extra-synaptic localization of GABA receptors (GABARs) were altered in the T21 COs only. The neurosteroid allopregnanolone, a positive modulator of GABARs, was downregulated in all the dCOs. Treatment with this neurosteroid significantly improved the neuronal communication in the dCOs, possibly through improving the GABAergic inhibition. Overall, without the manifestation of any disease-related pathology, the genetic mutations PRNPE200K, T21, and LRRK2G2019S significantly altered the neuronal network communication in dCOs by disrupting the excitatory-to-inhibitory balance.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.