Pathogenic LRRK2 control of primary cilia and Hedgehog signaling in neurons and astrocytes of mouse brain.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

LRRK2 mutasyonlarının aktive edilmesi Parkinson hastalığına neden olur ve patojenik LRRK2 kinaz, siliyogeneze müdahale eder. Daha önce, dorsal striatum'un kolinerjik interneuronlarının R1441C LRRK2 mutant farelerinde silialarını kaybettiğini gösterdik (Dhekne ve ark., 2018). Burada, silia kaybının bu farelerde 10 hafta kadar erken ve aynı zamanda en yaygın insan G2019S LRRK2 mutasyonunu taşıyan diğer iki fare suşunda görüldüğünü gösteriyoruz. LRRK2-fosforile Rab GTPases için spesifik olan PPM1H fosfatazın kaybı, farelerde görülen aynı silia kaybı fenotipini verir, patojenik LRRK2 kinazını ifade eder, Rab GTPaz fosforilasyon ve silia kaybı arasındaki bağlantıyı güçlü bir şekilde destekler. Ayrıca, striatum boyunca astrositler incelenen tüm LRRK2 ve PPM1H mutant modellerinde bir silasyon kusuru göstermektedir. Kirpi sinyallemesi cilia gerektirir ve LRRK2 mutant kemirgenlerindeki cilia kaybı, Gli1 ve Gdnf transkriptlerinin in situ hibridizasyonu ile izlendiği gibi Hedgehog sinyallemesinin disregülasyonu ile ilişkilidir. Substantia nigra'nın dopaminerjik nöronları, nöroproteksiyonu tetiklemek için striatumda algılanan bir Hedgehog sinyali salgılar; Verilerimiz, LRRK2 ve PPM1H mutant farelerinin nigrostriatal yoldaki kritik Hedgehog sinyallerine değiştirilmiş tepkiler gösterdiği bir modeli destekler.

Özgün kaynak özetini okuyun

Activating LRRK2 mutations cause Parkinson's disease, and pathogenic LRRK2 kinase interferes with ciliogenesis. Previously, we showed that cholinergic interneurons of the dorsal striatum lose their cilia in R1441C LRRK2 mutant mice (Dhekne et al., 2018). Here, we show that cilia loss is seen as early as 10 weeks of age in these mice and also in two other mouse strains carrying the most common human G2019S LRRK2 mutation. Loss of the PPM1H phosphatase that is specific for LRRK2-phosphorylated Rab GTPases yields the same cilia loss phenotype seen in mice expressing pathogenic LRRK2 kinase, strongly supporting a connection between Rab GTPase phosphorylation and cilia loss. Moreover, astrocytes throughout the striatum show a ciliation defect in all LRRK2 and PPM1H mutant models examined. Hedgehog signaling requires cilia, and loss of cilia in LRRK2 mutant rodents correlates with dysregulation of Hedgehog signaling as monitored by in situ hybridization of Gli1 and Gdnf transcripts. Dopaminergic neurons of the substantia nigra secrete a Hedgehog signal that is sensed in the striatum to trigger neuroprotection; our data support a model in which LRRK2 and PPM1H mutant mice show altered responses to critical Hedgehog signals in the nigrostriatal pathway.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.